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小儿范科尼综合征
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范科尼[[综合征]](Fanconi syndrome),别名:小儿综合征,小儿戴布二氏[[血虚]],小儿凡科尼综合征,小儿范科尼综合症,小儿范可尼血虚,小儿[[范可尼综合征]],小儿复合[[肾小管]]转运缺陷症。是由于近端肾小管对多种物质再吸收障碍,[[氨基酸]]、[[葡萄糖]]、[[磷酸盐]]、碳酸氢盐及其他物质自尿中大量丢失,导致近端肾小管[[酸中毒]]、[[低钾血症]]、[[佝偻病]]、[[骨质]]稀疏和[[生长发育]]迟滞等表现的一个综合征。Fanconi综合征(Fanconi syndrome)可分为先天性或获得性,[[原发性]]或[[继发性]],完全性或不完全性几类。临床上较为罕见,起病缓慢,且多于青壮年出现[[症状]],预后与治疗早晚和对治疗的反应有关。 ==小儿范科尼综合征的病因== 本征可因多种遗传性或获得性[[疾病]]引起。年长儿多继发于[[免疫性]]疾病、毒物或[[药物中毒]]以及各种[[肾脏]]病。 导致本征的共同机制可能有二:一是[[肾小管]]膜的完整性改变致发生泄漏而不能有效地[[重吸收]]多种[[溶质]];二是肾小管细胞内[[代谢]]改变,不能产生足够的能量以维持物质的转运。这两者有时不可截然分开,因为维持[[细胞]]间的完整性和保持小管[[上皮]]需要细胞内的能量。 1.[[原发性]](原因不明或无全身性疾病) 包括遗传性[[常染色体]]显性(AD)、[[常染色体隐性]](AR)、X连锁隐性(XLR)、散发性、特殊型(即刷状缘缺失型)。原发性Fanconi [[综合征]]又分为:[[婴儿]]型、成人型以及刷状缘缺失型叁种类型。 2.[[继发性]]([[症状]]型) 又包括继发于[[遗传性疾病]]与继发于后天获得性疾病。前者包括:[[胱氨酸]]储[[积病]]、[[酪氨酸血症]]Ⅰ型、[[糖原贮积病Ⅰ型]]、[[半乳糖血症]]、[[遗传性果糖不耐受]]、[[细胞色素C]] [[氧化酶]]缺乏症、Wilson 病、Lowe 综合征、遗传性[[成骨不全]]、Alport 综合征、[[先天性肾病综合征]]、[[维生素D]] [[依赖性佝偻病]]等;后者包括:[[肾病综合征]]、[[移植]]肾、急慢性[[间质性肾炎]]、[[多发性骨髓瘤]][[肾病]]、[[舍格伦综合征]]、[[肾淀粉样变性]]、[[重金属中毒]]、药物(过期[[四环素]]、氨基糖类[[抗生素]]、[[6-巯基嘌呤]]、[[顺铂]]等)引起的[[肾损害]]、低钾性肾病、[[甲状旁腺功能亢进]]以及[[肿瘤]]相关性肾病等。 幼儿儿童大多同[[遗传]]有关,成人则多继发于[[免疫]]病、[[金属中毒]]或肾脏病。 (二)发病机制 1.发病机制 本病发[[病机]]制尚未完全清楚,有以下几种可能: (1)内流缺陷:管腔内向组织内流减少,见于刷状缘缺失型。 (2)细胞内[[回漏]]到肾小管腔增加:如[[马来酸]][[中毒]]型。 (3)回流减少:通过基底侧[[细胞膜]]回流减少,致细胞内物质堆积;影响回吸收,如Fanconi-Bickel综合征。 (4)灌注增加:从[[血液]]向细胞灌注增多,通具体胞紧密保持处[[反流]]管腔增多,如[[细胞色素氧化酶]]短少型。肾小管膜的输送非常在[[病理]][[组织学]]查抄中未见独特点表现。有测验测验提示本征的细胞内活性的转运功能不满是由于[[磷酸盐]]耗竭,引起细胞内[[腺嘌呤核苷]]酸降解,因而发生消耗。本症的病理[[心理学]]改变见图。 2.病理与病理生理 随着[[分子]][[生物学]]的研究进展,已认识到FA的发生是一个复杂的病理生理过程,[[DNA]]损伤识别或修复缺陷是FA发生的关键,由于DNA的异常启动了相关的病理机制。 (1)DNA交联修复缺陷:FA细胞对能产生链内和链间交联的双功能交联剂(如DEB、MMC、[[氮芥]]、[[环磷酰胺]]、顺铂等)敏感。DEB和MMC诱导的链内交联修复使DNA链切开,双链DNA同时损伤则没有可用的模板进行修复,需通过非同源末端连接(NHEJ)修复。在FA细胞,非同源[[重组修复]]的保真性下降,导致细胞缺陷。相反,通过[[姊妹染色单体]]互换的[[同源重组]]在FA没有缺陷。除了NHEJ异常,DNA损伤的识别也是受损的,使FA细胞在复制完成以后阻滞在G2期检查点。 (2)FA细胞对氧的超敏性:一种理论认为,FA细胞是被蓄积的[[氧自由基]]损伤的,这些氧自由基是由以下[[诱变剂]]产生的,如:[[高氧]]张力、γ-[[射线]]、诱裂剂和产生活性氢氧根的药物。FA细胞[[红细胞]][[过氧化物歧化酶]]([[SOD]])的水平降低,而[[白细胞]]SOD的浓度正常。也有红细胞SOD、[[过氧化氢酶]]和[[谷胱甘肽]]过氧化酶水平正常而[[谷胱甘肽转移酶]]水平上升的报道。在FA,[[成纤维细胞]]SOD的水平正常,Mn-SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度增加,因此有人提出氧化剂的作用可能限于[[造血系统]]。SOD或过氧化氢酶加入到FA的[[淋巴细胞]]培养中能减少断裂的数量,其他的研究者发现SOD、过氧化氢酶或[[半胱氨酸]]可减少MMC诱导的断裂。在高氧张力的情况下培养淋巴细胞导致一些FA细胞的任意断裂的数量增加,正常细胞和加入MMC后的所有FA细胞均没有增加。Clarke等研究了FA细胞的[[凋亡]],显示在5%氧浓度时暴露在MMC中与正常细胞相同,当20%氧浓度时则对MMC超敏,暗示对FA细胞的[[毒性]]作用是MMC产生的氧反应产物(ROS)引起的,而不是DNA交联形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS过度产生的复杂系统或耐受氧诱导损害的能力,除[[线粒体]]外,细胞内产生ROS很大程度上是由于[[细胞色素]]P450酶系统,有研究表明FANCC[[蛋白]]与NADPH细胞色素P450[[还原酶]]、FANCG蛋白与细胞色素P4502[[E1]](CYP2E1)之间相互作用,这两种酶都产生R0S。低氧张力和[[抗氧化剂]]被用于改善生长和减少FA细胞任意或MMC诱导的[[染色体断裂]]。 (3)[[细胞周期]]调控异常:FA细胞生长缓慢,G2期延长。对类人猿[[病毒]]40(SV40)或[[腺病毒]]12的转换是敏感的并表达SV40T[[抗原]]。不管是任意的或诱变剂治疗后,FA细胞的姊妹染色单体互换一般不增加。在体外交联中FA细胞是低[[突变]]的,与正常细胞一样,主要的突变是缺失而不是[[点突变]]。FA细胞在细胞周期调控中有缺陷,G2/M期转换延迟,这进一步增加了交联剂或高氧浓度的暴露。G2/M检查点与[[基因组]]的监视和进入[[有丝分裂]]前的损伤修复有关,FA细胞存在[[同源性]][[重组]]增加和非同源性终末连接缺陷,FA细胞不能有效的修复DNA损伤,因而停滞在G2期。G2期阻滞能被[[细胞周期蛋白]]家族中的一种SPHAR的过度表达以及[[咖啡因]]矫正,后者[[活化]]了周期依赖性[[激酶]]cdc2和废弃了一个G2的检查点。 (4)[[细胞凋亡]]和[[端粒]]维持:许多研究显示FA细胞凋亡[[调节异常]],在一个研究中,4个FA淋巴细胞系加入MMC治疗导致了凋亡增加,但其他的研究显示FA细胞的自发凋亡增加,γ射线照射时凋亡减少,而加入MMC后凋亡没有变化。凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力有关,也可能在凋亡途径中,FA蛋白与其他蛋白相互作用的缺陷有关。FA细胞中可检测到端粒缩短加速,但在其他类型的[[AA]]和MDS中也存在。这可能是由于一个[[造血干细胞]]经过多于正常的细胞分裂次数而产生成熟细胞之缘故。最近的研究显示,除了端粒复制缩短,在FA细胞的端粒序列也有较高的断裂发生,提示端粒维持缺陷。 (5)造血缺陷:FA的造血缺陷被证明在[[祖细胞]]水平。伴AA和不伴有AA的FA患者,从[[骨髓]]CFU-GM,CFU-E,BFU-E和血BFU-E来源的[[克隆]]均减少。大多数体外[[细胞培养]]的数据以及FA患者能通过BMT治愈,提示FA的再生障碍是[[多能干细胞]]的缺陷。造血组织是对放射和[[细胞毒性]]治疗引起的DNA损伤最敏感的组织之一。其他的[[DNA修复]]障碍性疾病,如[[着色性干皮病]]或[[共济失调]]-[[毛细血管扩张症]],发生[[恶性肿瘤]]的危险增加,但没有与FA同样高的骨髓[[衰竭]]的发生率。提示FA蛋白在造血干细胞的维持中起了特别关键的作用,并且牵涉到FA途径的不同功能的联合。引起骨髓衰竭的造血干细胞的最初的衰退,可能是由于端粒维持缺陷及高凋亡率,随后,在[[基因]]不稳定的基础上,由于[[细胞因子]]信号环境的改变,[[选择压力]]促使突变克隆的产生,导致了MDS和AML。体内及体外培养均观察到FA患者细胞因子产生的异常,[[血浆]]中[[肿瘤坏死因子]]-α(TNF-α)的水平增加,而[[干扰素]]-γ没有增加。FA淋巴细胞或成纤维细胞产生的[[白介素]]-6(IL-6)减少,加入IL-6可以修正MMC的细胞毒性。患者的淋巴细胞过度的产生TNF-α,加入IL-6减少TNF-α的过度产生,TNF-α[[抗体]]降低了对MMC的敏感性。SCF的产生正常或减低,而GM-CSF和G-CSF的产生无规律性,可减少或增高。 ==小儿范科尼综合征的症状== 本病根据[[再生障碍性贫血]],生长迟缓、[[佝偻病]]、[[多尿]]及[[脱水]]、[[酸中毒]]、[[电解质紊乱]]等相应的[[临床表现]];血[[生化]]检查见[[低血钾]][[低血磷]]、低血钠、低血氯性酸中毒、高[[AKP]]、低[[血尿]]酸、[[糖尿]]而[[血糖]]正常全[[氨基酸尿]]、尿pH低而尿氨和可[[滴定]]酸低;[[X线]]检查有[[骨质疏松]]、佝偻病表现,均有助于诊断,注意询问家族史。应注意原发病的诊断,如[[胱氨酸]]储[[积病]]者,眼[[裂隙灯检查]]可见[[角膜]]有胱氨酸结晶沉着,[[骨髓]]或血[[白细胞]]中胱氨酸含量增加并见到胱氨酸结晶,对本病确切诊断十分重要由于多种类型Fanconi[[综合症]]可通过特异性治疗及对症处理取得良好疗效因此病因诊断尤为重要。 临床表现多见[[发育迟缓]],佝偻病。由于慢性[[代谢性酸中毒]]而软弱、[[恶心]]、[[呕吐]],由于[[低钾血症]]而致[[肌无力]]、[[麻痹]]、[[腹胀]]、[[便秘]]、[[心音低钝]],由于肾浓缩功能差而烦渴、多尿甚而脱水。 1.[[原发性]]Fanconi[[综合征]] 是一种[[常染色体隐性遗传]][[疾病]],诊断时的平均年龄男性是6.5岁,女性是8岁。发病年龄范围从出生到48岁。男女比例1.2∶1。发病无种族或地区差异,一家中可有兄弟姐妹多人发病。早期患者的诊断是在再生障碍性贫血([[白血病]]或[[肿瘤]])发生时做出的;最近认为,患者的同胞有阳性的[[染色体断裂]]或有特征性躯体异常,就诊者即使没有[[贫血]]也可以做出FA的诊断。FA为一综合征,临床表现主要包括3方面:骨髓[[衰竭]]、各种[[发育异常]]和肿瘤[[易感性]]增加。 (1)成人型Fanconi 综合征:10~20 岁以后起病,有多种[[肾小管]][[功能障碍]],如全氨基酸尿、糖尿、[[磷酸盐尿]]、[[高血氯性酸中毒]]、低钾血症等。突出的[[症状]]是软骨病,少数病例可有[[酮症]]晚期可出现[[肾功能衰竭]]。 (2)[[婴儿]]型Fanconi 综合征:多于6~12 个月发病,多尿、烦渴、脱水、便秘、[[无力]]、[[拒食]]、[[发热]],[[生长发育]]迟缓[[肾性氨基酸尿]],可有[[抗维生素]]D 佝偻病及严重[[营养不良]]现象。[[实验室检查]]呈低血钾、低血磷、低血钙及[[碱性磷酸酶增高]]、高氯性代谢性酸中毒、尿中可滴定酸及NH4+可减少,[[尿糖]]微量或4~5g/d,血糖正常,急性起病者预后差,常死于[[尿毒症]]。慢性起病者多于2 岁以后发病,症状较轻,突出表现为[[侏儒]]和(或)抗维生素D 佝偻病。 (3)特发性刷状缘缺失型Fanconi 综合征:1984 年Manz 等首次报道1 例小儿由于[[近曲小管]]刷状缘完全缺失而引起Fanconi 综合征,因为[[葡萄糖]]及各种[[氨基酸]]载运系统完全丧失,故这些物质的清除率近于[[肾小球滤过率]]。 (4)Alter分型:根据血液学特点,Alter等于1991年把FA分为6个临床亚型: ①重型再生障碍性贫血,依赖[[输血]],[[雄激素]]无效或未接受雄激素治疗。 ②重型再生障碍性贫血,依赖输血,正接受雄激素治疗,但疗效不佳。 ③中、重度再生障碍性贫血,不依赖输血,雄激素治疗有效。 ④中、重度再生障碍性贫血,不依赖输血,未接受雄激素治疗或雄激素治疗无效。 ⑤有骨髓衰竭的特征,如轻度贫血、[[粒细胞减少]]、[[血小板减少]];大红[[细胞]],HbF增高。病情稳定,不需输血和雄激素治疗。 ⑥血象正常,HbF正常或轻度异常,不需输血和雄激素治疗。 (5)anconi综合征不是全部具备上述3个特征。 ①婴儿型:也称急性型,特点有: A.起病早,6~12个月发病。 B.常因烦渴、多饮、多尿、脱水、[[消瘦]]、呕吐、便秘、无力而就诊。 C.生长迟缓、[[发育障碍]],出现抗维生素D佝偻病及营养不良、骨质疏松甚至[[骨折]]等表现。 D.肾性全氨基酸尿,但[[血浆]]氨基酸正常。 E.低血钾,低血磷,碱性酸[[酶活性]]增高,[[高氯血症]]性代谢性酸中毒,尿中可滴定酸及NH4 可减少,尿糖微量或增多,血糖正常。 F.预后较差,可死于尿毒症性酸中毒或[[继发感染]]。 ②幼儿型:起病较晚(2岁以后),症状较婴儿型轻,以抗维生素D佝偻病及生长迟缓为最突出表现。 ③成人型:特点有: A.10~20岁或更晚发病。 B.多种肾小管功能障碍;如糖尿、全氨基酸尿、高磷酸盐尿、低血钾、高氯酸中毒。 C.软骨病往往是突出表现。 D.晚期可出现肾功能衰竭。 (6)血液学异常: FA最重要的临床特征是血液学异常,FA是遗传性骨髓衰竭综合征最常见的类型,[[AA]]、MDS和AML在[[纯合子]]的发生率都显著增加。患者出生时的[[血细胞]]计数是正常的,最早被检测到的异常是大红细胞症,随后出现血小板减少和中性粒细胞减少。40岁以前出现血液学异常的概率是98%,最常见的血液学异常是血小板减少和[[全血细胞减少]],与[[骨髓增生]]低下有关。53%的患者以全血细胞减少发病,38%的患者以血小板减少发病,随访20年后有84%的患者发展为全血细胞减少,少部分患者以贫血、[[中性粒细胞减少]]发病,部分患者发病时即为[[骨髓增生异常综合征]](MDS)或[[急性白血病]](尤其是急性髓系白血病)。临床上,FA患者有[[出血]]、苍白和(或)反复[[感染]]。 (7)其他表现:身材矮小的FA患者28例检测了[[生长激素]]([[GH]])水平,有22例GH缺乏,GH[[激素]]治疗15例患者有12例长高,无一例患者造血改善,GH治疗的患者中一例死于急性髓系白血病。最近报道44%的患者有GH缺乏,36%的患者有[[甲状腺]]功能减低。[[重组]]GH在生长和造血中的作用还需要进一步观察,而且GH治疗和白血病之间的可能联系需要仔细探讨。 2.[[继发性]]Fanconi综合征 因病因不同,表现有所不同。 本病根据再生障碍性贫血,生长迟缓、佝偻病、多尿及脱水、酸中毒、电解质紊乱等相应的临床表现;血生化检查见低血钾、低血磷、低血钠、低血氯性酸中毒、高AKP、低血尿酸、糖尿而血糖正常,全氨基酸尿、尿pH低而尿氨和可滴定酸低;X线检查有骨质疏松、佝偻病表现,均有助于诊断,注意询问家族史。应注意原发病的诊断,如胱氨酸储积病者,眼裂隙灯检查可见角膜有胱氨酸结晶沉着,骨髓或血白细胞中胱氨酸含量增加并见到胱氨酸结晶,对本病确切诊断十分重要。由于多种类型Fanconi综合征可通过特异性治疗及对症处理取得良好疗效,因此病因诊断尤为重要。 (1) [[胱氨酸储积症]]:本症又称Lignac-Fanconi 综合征,系胱氨酸沉着于细胞[[溶酶体]]而表现为Fanconi 综合征。正常人细胞内溶酶体是细胞内[[蛋白]]降解的部位,细胞内蛋白降解产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入[[胞质]]而被再利用。本病因溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷,使胱氨酸在溶酶体中储积,从而破坏了溶酶体的完整性,并可使具有破坏性的溶酶体酶漏至[[细胞浆]],影响了功能。本病与[[胱氨酸尿症]]不同,后者是肾小管[[上皮]]转运胱氨酸障碍,只引起[[胱氨酸尿]],前者则引起许多器官细胞内胱氨酸储积,[[肾脏]]是主要受累器官之一。胱氨酸储积病所引起的Fanconi 综合征不同于其他原因所致Fanconi 综合征,常以失钾、脱水、多饮、[[渗透性利尿]]为突出表现。临床上可分3 型: (2) ①婴儿型或[[肾病]]型:胱氨酸沉积于各种组织溶酶体内,在白细胞内可能比正常大80 倍,肾脏[[髓质]]可能沉着近100 倍,因肾小管损伤出现各种症状,患儿多于6 个月左右开始发病,多尿、烦渴、便秘、多饮、呕吐、拒食、消瘦、发育障碍,由于脱水有[[反复发热]],可发生[[维生素D]] 缺乏病及[[侏儒症]]。由于角膜、[[结膜]]的胱氨酸沉着而[[畏光]],眼底周围[[色素脱失]],可引起末梢[[视网膜病变]]。此外尚可表现为[[甲状腺功能低下]]、[[糖尿病]]、[[脾大]]、[[脑水肿]]、[[肌病]]等。肾小管功能障碍表现为[[肾浓缩功能障碍]]、氢离子[[排泄]]功能障碍,而至尿液不能酸化至pH 5.5 以下,呈[[肾小管性酸中毒]]。 ②儿童型或中间型:10 岁左右发病,进展较慢,[[骨病]]不严重,无侏儒症。组织胱氨酸含量远较婴儿型为低,白细胞内胱氨酸含量为正常的30 倍,也可表现为肾脏病变,甚至发展为尿毒症,[[骨骼畸形]]、畏光、视网膜病变、胱氨酸引起的脾大也可产生。Fanconi 综合征表现不明显。 ③成人型:无肾病表现,以其他器官功能障碍为主。成人型又可分为急性与慢性,前者与婴儿型类似,后者与儿童型类似。 通过骨髓片、白细胞、[[直肠]][[黏膜]]中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶而诊断。婴儿型因患儿拒食引起[[饥饿性酮症]]加上肾小管性糖尿,易误诊为幼儿糖尿病,需提高警惕。 (2)Lowe 综合征:本综合征系Lowe 1952 年首先报道,亦称眼-脑-[[肾综合征]],临床表现特点为: ①眼症状:[[先天性白内障]](双侧)伴有[[先天性青光眼]](牛眼)、[[视力]]严重障碍、[[眼球震颤]]及畏光。 ②脑症状:严重[[智力发育迟缓]],肌张力低、[[腱反射]]减弱或消失,患儿常[[哭泣样尖叫]]。 (3)[[肝豆状核变性]](Wilson 病):本病系少见的隐性遗传性[[代谢性疾病]]。因为血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)含量降低,铜[[氧化酶]]活性降低导致[[肠道]]大量吸收铜,大量铜沉积于肝、脑、角膜、肾小管引起相应的症状。铜沉积于脑及肝引起[[锥体外系]][[神经症]]状及[[肝硬化]],铜沉积于角膜引起Kayser-Fleischer 环。铜沉积于近端肾小管及远程肾小管引起Fanconi 综合征,可伴有重碳酸盐丢失和肾[[钙质沉着]]伴[[高钙尿症]],肾小管性酸中毒,[[肾钙化]],[[肾结石]]。本病可用[[青霉胺]]治疗,促进铜从尿中排出但停用后会复发。其他治疗如[[二巯丙醇]](BAL)可增加铜排出,口服硫化钠可改善[[神经系统]]和肝症状,但[[肾小管病变]]无改善,[[骨化醇]]可治疗[[骨病变]]。 ==小儿范科尼综合征的诊断== ===小儿范科尼综合征的检查化验=== 1.血象 [[血常规检查]]显示三系呈不同程度下降,[[贫血]]属正[[细胞]][[正色]]素性。大红细胞伴有轻度的[[异形性]]和红细胞大小不均,[[网织红细胞]]减少,但有时可高达3%,[[白细胞]]和中性[[粒细胞]]比例下降,[[血小板]]下降最早。一些患者[[红细胞寿命缩短]],[[胎儿]][[血红蛋白]](HbF)水平增高达3%~15%。 2.[[骨髓]]象 骨髓象类似于获得性[[再障]]。当发生再障时,FA患者的[[骨髓增生]]低下和脂肪化,造血成分减少,红系和粒系比例下降,有时可出现[[红细胞]]巨幼样变。[[巨核细胞]]明显减少,[[淋巴细胞]]、组织[[嗜碱细胞]]、[[网状细胞]]等非[[造血细胞]]的数量相对增多。 3.[[激素]]水平 身材矮小的FA患者28例检测了[[生长激素]]([[GH]])水平,有22例GH缺乏,GH激素治疗15例患者有12例长高,无一例患者造血改善,GH治疗的患者中一例死于急性髓系[[白血病]]。最近报道44%的患者有GH缺乏,36%的患者有[[甲状腺]]功能减低。[[重组]]GH在生长和造血中的作用还需要进一步观察,而且GH治疗和白血病之间的可能联系需要仔细探讨。 4.诊断性[[实验室检查]] 诊断性检查是[[染色体断裂]]。用[[植物血凝素]]刺激培养的外周血的淋巴细胞,FA患者的细胞断裂、[[裂隙]]、重排、互换和[[核内复制]]的比例高。当加入诱裂剂如DEB或MMC时,这些[[染色体异常]]则显著地增加。FA[[纯合子]]的外周[[血淋]]巴细胞加DEB培养后每个细胞平均有8.96个断裂,正常细胞平均有0.06个断裂。另外诊断FA的方法是[[流式细胞仪]]。FA患者细胞生长缓慢是由于[[细胞周期]]的G2期延长,用[[烷化剂]]治疗的细胞不能分裂,但有染色体复制和在G2期的蓄积,由于含有[[DNA]]的量增加因此能被检测。 5.[[X线]]检查,包括胸片和[[骨片]]检查;[[B超]]或[[超声心动图]]检查等各种[[影像学]]检查,根据临床需要选择。X线检查可发现[[骨质疏松]]、[[佝偻病]]表现;[[胱氨酸]]储[[积病]]者,眼[[裂隙灯检查]]可见[[角膜]]有胱氨酸结晶沉着等。 6. 实验室检查尿中有[[氨基酸]]、[[葡萄糖]],并常呈[[肾小管性蛋白尿]]。 7.血化验:[[代谢性酸中毒]]、[[低磷血症]]、[[低钾血症]]。一般无[[氮质血症]]。线检查有佝偻病、[[骨质]]稀疏。 相关检查: [[叶酸]] 、嗜碱细胞 、尿凝溶[[蛋白]] 、 尿[[氨基酸氮]] 、[[尿磷]]、 [[无机磷]]酸盐 、 氨基酸 、 淋巴细胞 、生长激素 、糖定量(尿) 、红细胞寿命 、[[脯氨酸]] 、[[脱氧核糖核酸]][[染色]] 、血小板 、血红蛋白 、钾。 8.其他检查 1)胱氨酸储积病所引起的Fanconi [[综合征]],通过骨髓片、白细胞、[[直肠]][[黏膜]]中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。 2)半数病人出现[[氨基酸尿]],以脯氨酸尿为多见。[[红细胞生成素]]的水平在FA患者增加。红细胞长期存在i[[抗原]](正常人2岁前消失)。 ===小儿范科尼综合征的鉴别诊断=== 1.应与[[肾小管酸中毒]]相区别。 2.进行病因诊断遗传性见于[[原发性]]遗传性[[范可尼综合征]];也继发于[[胱氨酸病]]、[[肝豆状核变性]]、眼脑[[肾综合征]]([[综合征]])、[[果糖]]不耐受、[[酪氨酸血症]]、[[半乳糖血症]]、[[维生素]]依赖性[[佝偻病]]等。.获得性[[多发性骨髓瘤]]、[[淀粉]]样变、[[干燥综合征]]、[[肾病综合征]]、[[肾移植]]、[[维生素缺乏]]、[[甲状旁腺功能亢进]]、[[婴儿肾]][[静脉栓塞]]、[[肝肿瘤]]、钾缺乏、[[间质性肾炎]](有抗[[肾小管]][[基膜]][[抗体]])等。.中毒重金属如汞、铅、铜、镉、铀等,化学物质有来苏、[[水杨酸盐]]、[[硝基苯]]、[[马来酸]]、甲基--铬、过期[[四环素]]等。 3.[[血小板减少症]]-[[桡骨]]缺失综合征(TAR) 系[[常染色体隐性遗传]]性[[疾病]]。它除有先天性[[增殖]]障碍性血小板减少症外,两侧桡骨缺失是其基本特征,因此可以应用[[胎儿]]放射照相术进行诊断。在出生时或[[新生儿期]]出现[[血小板减少]]伴有桡骨缺失,但双侧[[拇指]]存在,没有[[血液]]系统[[恶性肿瘤]]或实体瘤增加的危险,与FA不同。 4.VATER/VACTERL(vertebral defects,anal atresia,tracheoesophageal fistula, renal defects and radial limb defects) 患者有[[脊椎]]缺损、[[肝门]][[闭锁]]、[[气管食管瘘]]、桡骨及[[肾脏]][[发育异常]],与FA的[[临床表现]]有重叠。 5.[[先天性纯红细胞再生障碍性贫血]](DBA) 是以红系[[祖细胞]]成熟缺陷为特征,是一种少见的先天性纯红细胞再生障碍,以[[贫血]]为主要临床表现,并累及多系统组织为本病主要临床特征。1936年由Joseph报道一种小儿纯红[[再障]],认为是先天性的或者是遗传性的。1岁以内出现正[[细胞]]或大细胞性贫血,1/3以上的患者有先天[[畸形]],常累及[[头部]]([[小颌]],[[唇裂]])、[[上肢]]和[[泌尿生殖系统]]。大多数患者为散发,少数为[[常染色体]]显性或隐性[[遗传]]。以上3种疾病的DEB/MMC试验无[[染色体断裂]]增加,可与FA鉴别。 6. Nijmegen断裂综合征 是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,表现为高[[辐射敏感性]]、[[免疫缺陷]]、发育不良、[[早衰]]、[[肿瘤]][[易感性]]、[[小头畸形]]等.现就NBS[[症状]]。由NBS1[[突变]]引起,以免疫缺陷、小头畸形和对[[电离辐射]]超敏为特征,大多数患者是南斯拉夫人。最近的一个研究中,8个俄国的NBS患者,3个有造血异常或AML,因此,临床上与FA非常相似。如果诊断困难可以考虑进行NBS突变检查。表1为各种不同病因下Fanconi综合征的特点和区别。 ==小儿范科尼综合征的并发症== 1.[[并发症]] 常并发[[发育障碍]]、[[抗维生素]]D[[佝偻病]]及[[营养不良]]、[[骨质疏松]]甚至[[骨折]]、[[肾小管性酸中毒]]、[[低钾血症]]、[[继发性]]甲状旁腺功能亢进、[[肾性骨病]]、骨[[畸形]]、[[骨软化]]症;[[肾结石]]、[[低血磷]]、[[高氯血症]],死于[[尿毒症]]性[[酸中毒]]或[[继发感染]]。 抗维生素 D 性佝偻病是一种[[肾小管]][[遗传]]缺陷性[[疾病]],该病主要是 由于 位于 X [[染色体]]上的 PHEX [[基因]]的[[突变]],导致 肾小管回吸收磷减少所致。[[肠道]]吸收钙、磷不良,血磷降低,一般 在 0.65 ~ 0.97/mmol/L(2 ~ 3mg/dl) 之间 ,钙磷乘积多在 30 以下,[[骨质]]不易[[钙化]]。 2.多伴发[[先天性畸形]] 先天性畸形是指出生前在母体内已形成的外形或体内有可识别的结构和功能缺陷(不包括[[代谢]]疾病)。据统计近20年来,[[新生儿]]出生有缺陷者的[[发病率]]有逐渐增高趋势,现为3%-5%。其产生原因为遗传性和环境因素两大类。前者是指从父母处接受的遗传达室物质所致,即[[染色体异常]]和单基因、[[多基因遗传]].后者是指在[[胎儿]]发育过程中,受外界因素或母体变化的影响而致畸。 在[[婴儿期]]诊断的FA患者有较高的比例有特征性躯体异常,如畸形包括[[拇指]]和[[桡骨]]、[[肾脏]]、头、眼睛和耳朵以及[[胃肠道畸形]]。相反,在年长儿诊断的FA患者,躯体异常少见。身材矮小和[[皮肤色素]]问题随着年龄增加而显现出来。FA患者的典型异常包括:身材矮小,拇指或桡骨不发育或缺如或多指,[[小眼球]],[[小头畸形]],[[皮肤色素沉着]]、浅褐色斑和[[色素脱失]]斑。以及特征性面部表现如鼻基底部增宽,眦上皱襞和[[小颌]]。大约1/3的患者有肾脏异常,包括[[肾发育不全]],[[马蹄形肾]]或[[双输尿管]]。[[生殖系统]]发育不全(女性[[月经]]来潮较晚,[[月经不规则]],[[绝经]]早,[[妇科]][[肿瘤]]多;男性性腺、[[尿道]]发育不完全)。少见的异常包括[[胃肠道]]、[[心脏]]和中枢[[神经系统]]等部位的缺陷。只有血象和[[骨髓]]象异常的而无[[先天畸形]]的患者称为Estren-Dameshek[[综合征]],这些患者仅代表FA范畴中的一部分。 3.肿瘤[[易感性]] FA患者发生[[白血病]]和肿瘤的报道多于200例,总的发生率大于15%。[[急性白血病]]占100例以上,占FA患者的10%,主要是急性髓系白血病。发生MDS的危险是10%~35%。有[[克隆]]性[[细胞遗传学]]异常的患者发生MDS或AML的危险明显高于染色体[[核型]]正常者。克隆性细胞遗传学异常累及染色体1和7,其他的异常包括染色体部分或完全的缺失、[[易位]]和[[标记染色体]]。FA患者发生实体瘤的危险性随年龄的增大而增加,大多数是[[鳞状细胞癌]],最常累及[[消化道]]和女性生殖系统。 4.FA[[异质]]性 在FA患者的亲戚中可发现先天性畸形、[[泌尿生殖系统]]和手的特殊异常。一些FA患者的父母亲有身体畸形如身材矮小,但没有血液学疾病。Pefidou和Barrett注意到有关的异质性有HbF水平的增加,[[自然杀伤细胞]]数量的减少和对[[丝裂霉素]]反应差。FA的异质性也可以通过[[染色体断裂]]分析被检测。 ==小儿范科尼综合征的预防和治疗方法== 本病是[[遗传性疾病]]者,对其发病无特效预防办法,对[[继发性]]或已确诊本病的患者应积极对症治疗,以预防[[并发症]]的发生和延缓[[肾衰竭]]。同此,应重视孕期保健,积极防治各种[[感染]],尤其是[[病毒感染]]性[[疾病]],避免理化因素、[[毒性]]物质的损害。 ===小儿范科尼综合征的西医治疗=== (一)治疗 1.病因治疗 病因治疗有两种: 1)特异性治疗,针对[[代谢]]缺陷类型的[[继发性]]Fanconi[[综合征]]可进行特异性治疗。[[遗传性果糖不耐受]]、[[半乳糖血症]]、[[酪氨酸血症]]Ⅰ型这类[[疾病]]可以通过饮食[[疗法]]减少或避免有毒代谢产物[[积聚]]。[[Wilson病]]和[[重金属中毒]]疾病可以进行促进[[排泄]]治疗。清除体内药物可纠正[[肾小管]][[功能障碍]],治疗由药物引起的Fanconi综合征。坚持、恰当地进行特异性治疗,可使患者完全恢复正常。 2) 原发病治疗,对于由[[肾脏]]疾病或全身疾病后引起的Fanconi综合征则相应针对原发病治疗。 2.对症治疗 碱性药物可参考“[[肾小管酸中毒]]”。可选用[[枸橼酸钾]]、[[枸橼酸钠]]各%[[糖浆]]。.磷、钙和维生素的补充低磷时口服中性[[磷酸盐]],并加用钙剂及[[维生素]]。应监测尿钙,尿钙不可超过,以免[[维生素中毒]]。因肾浓缩功能差,可致[[脱水]]和[[发热]],故需供足够水分。 (21)纠正[[低磷血症]]:口服中性磷酸盐以纠正低磷血症,剂量为1~3g/d,分次服,每4~5小时用药1次,[[不良反应]]有胃肠不适和[[腹泻]],减少用量可减轻上述[[症状]]。在部分患者,应用磷酸盐可加重[[低钙血症]],诱发[[甲状旁腺功能亢进]],可口服钙剂和维生素D预防。中性磷酸盐配方:[[Na]]2HPO4.7H2O 145g,Na2HPO4.H2O 18.2g,加水至1000ml,每1000ml供磷2g。 (2)纠正[[酸中毒]] 根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂,2~10mmol/(kg.d),可用重碳酸氢盐、[[枸橼酸盐]]、乳酸盐等,4~5 次/d,分次给服,以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使[[低血钾]]加重,应注意检测;对已有低血钾者宜同时补钾2~4mmol/(kg?d)。若碱剂用量过大患者不能耐受时,可加用[[氢氯噻嗪]]([[双氢克尿塞]])2~3mg/(kg.d),它可使[[细胞]]外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收,但应谨慎防止[[肾小球滤过率下降]]。 (3)其他:应补[[充血]]容量,防脱水,纠正[[低钾血症]]。对于低[[尿酸血症]]、[[氨基酸尿]]、[[糖尿]]及[[蛋白尿]],目前尚缺乏有效的治疗方法。[[肾功能不全]]者,则酌情采用保守式肾脏替代治疗。 FA的治疗主要针对其血液学改变以及危及生命的各种[[并发症]]。 3.[[雄激素]]和[[皮质类固醇激素]]治疗 雄激素和支持治疗主要应对FA患者发生[[全血细胞减少]]时。由于雄激素可促进EPO生成,刺激红系[[干细胞]]来提高[[血红蛋白]]水平。约75%的患者雄激素治疗有效,要确定雄激素是否有效至少要坚持用药6个月以上。有效时间可持续几个月至20年不等。几乎所有的患者停用雄激素后复发,仅少数治疗时小于12岁的患者,在青春期时可停止治疗而不复发。雄激素起效最早的表现是出现大红细胞以及HbF水平增加,开始治疗后2~3个月血红蛋白开始上升,随后[[血小板计数]]上升,最后[[中性粒细胞]]上升,最终许多患者对所用的雄激素[[耐药]],换用另外一种雄激素少部分患者可能有效。由于雄激素的应用,延长了患者的生存期,但一些患者可能出现[[肿瘤]]等晚期并发症。单独应用雄激素与雄激素加皮质类固醇激素的疗效相同,但一般推荐联合治疗,皮质类固醇激素引起的生长迟缓可抵消雄激素使生长加速的[[副作用]],也可以通过降低[[血管]]的通透性减少[[出血]]。最常用的雄激素是[[司坦唑]]([[康力龙]]),口服0.1mg/(kg.d),[[泼尼松]]([[强的松]])5~10mg,隔天1次。为降低[[肝脏]][[毒性]]可用雄激素注射剂,[[苯丙酸诺龙]](长效多乐宝灵)1~2mg/(kg.周),[[肌内注射]],为预防[[血肿]],可用冰袋[[冷敷]]和按压。雄激素的副作用有[[女性男性化]],[[多毛症]]以及声音变粗,外生殖器肥大,[[痤疮]],情绪不稳,水、钠潴留,[[体重增加]],[[肌肉]]发达,由于[[骨骼]]成熟加速致[[骨骺]]过早融合,最终导致身材矮小。这些副作用中部分在雄激素减量或停用后消失。比较严重的副作用包括肝大、[[胆汁郁积性黄疸]]和[[肝功能]]中转氨酶水平上升,但这些是可逆的。最严重的问题是肝紫癜、[[肝腺瘤]]和[[肝细胞癌]],但这些在雄激素治疗停止后也能恢复。接受雄激素治疗的患者需定期进行肝[[生化]]检查和[[超声]]检查,治疗有效的患者可逐渐减量但不能停药。但有些患者雄激素可停用,这些患者可能有[[血液]]系统镶嵌现象,其“正常”干细胞有选择性造血优势。 4.[[细胞因子]] [[造血生长因子]]如[[非格司亭]](G-CSF)和莫拉司亭(GM-CSF)、能改善造血,特别是[[中性粒细胞减少]]的患者,能增加中性粒细胞绝对值,仅少数患者血红蛋白和血小板计数增加。可与雄激素联合应用或用于雄激素治疗无效的患者。然而,这些因子的应用也能使肿瘤易感的患者发生[[白血病]]或促使向MDS或7号[[染色体]]单体演化,因此仅用于严重中性粒细胞减少的患者,慎用于有[[克隆]]性[[细胞遗传学]]异常的患者,并注意监测外周[[血细胞]]计数,定期行[[骨髓检查]]和[[骨髓]]细胞遗传学检查,一旦发现异常应停用。 5.[[造血干细胞]][[移植]] 造血干细胞移植不但能预防白血病的发生,而且是唯一治愈FA患者的措施。HLA相合的同胞供者[[异基因骨髓移植]],两年[[生存率]]可达到66%;无HLA相合的同胞供者可选择HLA相合的无关供者或不匹配的家族成员,但移植效果很差,两年生存率仅29%。HLA相合的同胞[[脐带]]血移植已有成功的报道,但需行着床[[胚胎]][[遗传学]]诊断,以确定胚胎无FA倾向且与患者HLA相合。为获得HLA相合的同胞脐带血,需多次尝试,造成了大量的无FA倾向但HLA不相合的胚胎的浪费,这在伦理学上是有争议的。无关脐带血移植效果差。由于FA患者对[[放疗]]和[[预处理]]方案药物如[[环磷酰胺]](CTX)超敏,可发生严重的[[黏膜]]炎伴有[[肠道]]吸收障碍和出血、液体[[潴留]]、[[心功能]][[衰竭]]及[[出血性膀胱炎]]。减少环磷酰胺(CTX)的剂量到20mg/kg,分天给药,加5Gy的胸腹部放疗,这个方案的累积生存率大约是70%。如何应用[[氟达拉滨]]代替放疗进行预处理能取得了更好的疗效。尽管[[骨髓移植]]是一种有效的治疗措施,但[[化疗]]和放疗增加了发生第二肿瘤的危险(尤其是头颈部肿瘤)。 6.[[基因治疗]] FA[[前体细胞]]和[[肝细胞]]的[[基因]][[转导]]可以从遗传学上纠正所有系统的[[造血细胞]]异常,恢复正常的持续造血。在FAA和FAC患者的体外试验中均已获得成功,是目前FA基因治疗的依据所在。应用[[反转录病毒]]介导的[[基因转移]],矫正FANCC敲除的小鼠对MMC的[[高敏性]],已有成功的报道。在人类应用反转录病毒载体的[[临床试验]]还未成功,但最近用慢病毒载体在敲除了基因的小鼠取得了较好的结果,应用少量的[[病毒]]就能获得有效的转导,不需要预先应用细胞因子而且体外操作极少,因此用于人类的治疗可能比反[[转录]]病毒更成功。 7. 支持治疗 支持治疗一般应用于合并[[再生障碍性贫血]]的FA患者。 1)有出血的患者,可用[[氨基己酸]]0.1g/kg,每6小时服用1次。 2)进行移植治疗的患者,应避免输注来自家族成员的[[血液制品]],以减少移植时[[过敏]]的可能。过滤了[[白细胞]]的血液制品可减少[[输血反应]]和对白细胞过敏。避免接触可引起获得性再生障碍性贫血的药品和化学物质。[[血小板减少]]的患者避免应用影响[[血小板]]功能的药物。 8.[[脾切除术]] 用于巨脾的患者,对长期预后没有明显的益处。 大剂量的[[甲泼尼龙]]([[甲基强的松龙]])、[[抗胸腺细胞球蛋白]]和[[环孢素]]曾用于FA患者的治疗,但缺乏疗效。FA继发AML的治疗困难,预后差。由于[[DNA修复]]缺陷,对化疗敏感性增加,因此化疗相关毒性增加,化疗剂量应减少。[[抗氧化剂]]治疗亦有报道,但在尝试中。 (二) FA继发AML的治疗困难,预后差。预后本病预后取决于所累及的脏器以及治疗开始的早晚、持续性和原发病等因素,严重患者最终多死于严重水、电解质紊乱及[[肾功能衰竭]]。 ==参看== *[[儿科疾病]] <seo title="小儿范科尼综合征,小儿范科尼综合征症状_什么是小儿范科尼综合征_小儿范科尼综合征的治疗方法_小儿范科尼综合征怎么办_医学百科" metak="小儿范科尼综合征,小儿范科尼综合征治疗方法,小儿范科尼综合征的原因,小儿范科尼综合征吃什么好,小儿范科尼综合征症状,小儿范科尼综合征诊断" metad="医学百科小儿范科尼综合征条目介绍什么是小儿范科尼综合征,小儿范科尼综合征有什么症状,小儿范科尼综合征吃什么好,如何治疗小儿范科尼综合征等。范科尼综合征(Fanconi syndrome),别..." /> [[分类:儿科疾病]]
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