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垂体催乳素腺瘤
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'''垂体催乳素腺瘤'''(pituitary prolactinoma),一种最常见的[[激素]]分泌性[[垂体瘤]]。占此类垂体瘤的30~40%。过去诊断为无分泌功能的[[垂体]]嫌色细胞大[[腺瘤]]中的70%是[[催乳素]]([[PRL]])瘤,而微腺瘤中40%为PRL瘤。女性患者比男性多5倍。2/3女性患者是微腺瘤,多在20~40岁间,以高PRL[[血症]]的[[溢乳]]-[[闭经]]-[[不育]]三联症就诊。男性患者90%以上是大腺瘤,多在40~55岁间因[[肿瘤]]压迫鞍区组织就诊,也有[[性功能]]低减及不育。综合[[临床表现]]、血PRL水平、PRL分泌功能试验及影象学检查可获诊断。近年来主张用[[多巴胺]][[激动剂]]如[[溴隐亭]]来降低血PRL水平,使症状消失,恢复生育能力。经蝶途径[[垂体瘤切除术]]更适用于微腺瘤,[[放射治疗]]已较少用。 垂体PRL瘤位于垂体两翼,是[[上皮细胞]]组成的实质腺瘤,分泌过量的PRL。1970年代以来垂体PRL瘤的[[患病率]]增加约10倍,这是由于:①医生对此病的认识提高。②诊断和治疗方法进步,如[[血清]]PRL水平的[[放射免疫测定]]、[[蝶鞍]][[CT]]扫描检查、多巴胺(DA)能激动剂药物的应用、经蝶途径垂体瘤切除术等。③诱发因素增加。 ==病因== 由于兴奋和抑制PRL分泌的因素复杂,目前垂体PRL瘤的发病机制尚未阐明。可能的学说有两种:①垂体PRL瘤是由于[[下丘脑]]分泌调节PRL激素功能的紊乱。DA是张力性抑制 PRL分泌的[[下丘脑激素]]。已证实患者下丘脑DA的[[转换率]]是增高的,这不支持下丘脑DA抑制功能有缺陷。有些学者发现垂体瘤患者垂体门[[脉结]]构有异常,使到达垂体的DA减少,抑制PRL分泌的力量减弱,致PRL[[细胞]][[增生]]成瘤。②垂体PRL瘤细胞本身有内在缺陷,如对DA抑制的敏感性减弱、DA[[受体]]数目和(或)亲和力异常、DA受体后缺陷等。至于寂静垂体 PRL瘤发展为功能异常垂体PRL瘤是自然发生,还是环境透发,也是未得到解决的问题。[[雌二醇]](E<sub>2</sub>)能使PRL细胞[[DNA]]合成及mRNA[[转录]]加速,使PRL合成及分泌增加,而[[孕酮]](P)能对抗E<sub>2</sub>兴奋PRL分泌的作用。口服避孕药妇女的血清 PRL值常轻度升高,约1/10可有溢乳,因此有些学者怀疑口服避孕药或体内E<sub>2</sub>及P间不平衡是妇女垂体PRL[[瘤形]]成的病因或为腺瘤临床表现的诱因,但这尚未能经[[流行病学调查]]及临床研究证实。 ==临床表现== 有三大症候群:①垂体腺受压症候群。表现为完全性或部分性[[垂体前叶功能减退]];②垂体周围组织压迫症候群。视被压迫的组织不同而有[[头痛]]、[[视力减退]]、[[视野缺损]],甚至[[海绵窦综合征]]及[[下丘脑综合征]];③高PRL血症。垂体 PRL微腺瘤患者多仅有高PRL血症的临床表现。 高 PRL血症所致的[[内分泌]]功能紊乱的临床表现可分为男性和女性两种类型: ===女性垂体PRL瘤=== 垂体PRL微腺瘤中90%是女性。表现为闭经-溢乳-不育三联症:①[[月经紊乱]]。[[生理]]浓度的PRL有促黄体作用,但高浓度PRL可直接或通过DA间接抑制[[促性腺激素释放激素]](GnRH)的脉冲性释放,致[[促黄体素]]([[LH]])脉冲性分泌减少或消失。 PRL还使垂体促[[性腺]]激素[[细胞表面]]的GnRH受体减少,并使[[卵巢]]受体对促进腺激素产生抵抗,致血中[[雌激素]]水平降低。给高 PRL血症患者以GnRH,垂体立即有LH和[[促卵泡素]]([[FSH]])的分泌,说明患者功能缺陷部位不在垂体而在下[[丘脑]]。5~7%的病人在[[青春期]]前发病者表现为原发闭经,在青春期后发病者先有黄体期缩短及无排卵[[月经]],继而[[月经稀少]],最后出现继发闭经。临床上继发闭经的女性患者(包括停[[避孕药]]者)中,约1/3是有垂体PRL瘤,PRL瘤在[[妊娠期]]长大,15%病人在产后方首次得到诊断。②溢乳。约1/3~1/2患者有溢乳,即有乳白色或淡黄色液汁由[[乳头]]流溢,多需挤压[[乳房]]时才有少量[[乳溢]]。由于[[乳腺]]的发育及乳汁的分泌依赖于催乳素、雌激素、[[孕激素]]、[[生长激素]]及[[糖皮质激素]]的综合作用,故部分高PRL血症患者可无溢乳。仅有溢乳但无闭经的患者中,大部分并无高PRL血症。③不育。高 PRL血症抑制雌激素正反馈所致的LH高峰及[[排卵]],导致不育。垂体 PRL瘤患者的[[流产]]率可高达30%。④性功能障碍。患者血雌激素水平降低,约60%患者有[[性欲减退]]或缺如,性感丧失,性高潮缺如。[[阴道]][[粘膜萎缩]]而[[性交困难]]。⑤其他。约1/4患者伴有[[多囊卵巢]],患者[[体重增加]],有[[痤疮]]及多毛,尿17-酮[[类固醇]]及去氢异[[雄酮]][[硫酸盐]]排量中度增高。高 PRL血症导致轻度[[男性化]]的机制尚不完全了解,药物所致的高PRL血症则无上述类固醇的改变。由于雌激素水平低,患者可有[[骨质疏松]]。有些患者还有[[肥胖]]、[[水潴留]]、[[糖耐量]]减低等[[代谢障碍]]。 ===男性高PRL血症=== 垂体PRL大腺瘤中60%是男性。症状多隐匿。垂体PRL微腺瘤的临床表现主要来自高PRL血症,但垂体PRL大腺瘤还可压迫破坏垂体促性腺激素[[分泌细胞]],致[[促性腺激素]]分泌过少,血睾酮水平降低。患者有性功能减退、[[睾丸]]较小、[[精液]]缺乏、[[精子减少]]、不育。少数患者有[[男性乳房发育]]及溢乳。垂体 PRL瘤男性患者应用[[睾酮]]制剂致血睾酮水平上升后,[[阳萎]]不见好转。应用小剂量溴隐亭使血PRL水平下降后,患者血LH水平比[[血浆]]睾酮水平先升高,阳萎消失,[[精子计数]]恢复正常。上述结果说明高 PRL血症主要引起下丘脑GnRH分泌及释放障碍。 ==诊断== 垂体PRL瘤与垂体[[GH]]瘤、[[ACTH]]瘤不同,高PRL血症没有特异的症状和[[体征]],常被患者及医生忽视,未能早期诊断。[[实验室检查]]主要依赖于血 PRL水平的测定和垂体[[影像学]]检查,垂体PRL分泌功能试验也可协助诊断。 ===血PRL水平测定=== 垂体PRL瘤的分泌功能主要由血PRL水平表示。患者血 PRL水平的高低依赖于腺瘤的大小、瘤细胞的分泌活性及肿瘤的侵袭性。正常妇女血清 PRL基础值≤25μg/L。由于正常人 PRL分泌节律是睡后其水平逐渐升高,至醒前1小时左右达高峰,然后下降。为避免在PRL高峰下降过程及[[应激]]时取血,应在醒后2小时至午餐前2小时间休息90分钟使血PRL水平波动最少时取血。正常妇女在卵泡期和黄体期血清 PRL水平相差不明显。妇女在[[妊娠]]首三月开始,血清PRL水平即开始上升,至妊娠末三月及[[分娩]]后可高达100~300μg/L。分娩后若不哺乳,血清 PRL水平在产后2~3月时下降至妊娠前水平。正常男性血PRL水平多<20μg/L,比正常女性略低。 测得血PRL水平升高后应鉴别以下可致高PRL血症的疾病:①垂体PRL瘤。②应用影响PRL释放或作用的药物,如[[抗精神病药物]][[吩噻嗪]]、苯丙甲酮、止呕灵、硫蒽;降血压药[[甲基多巴]]、[[利血平]];[[止吐药]][[胃复安]]、[[西咪替丁]]([[甲氰咪胍]]);[[阿片]]制剂[[吗啡]]、[[美沙酮]]。③雌激素增多,如妊娠、口服避孕药。④[[下丘脑疾病]]或垂体门脉阻断,如[[脑炎]]、急性[[紫癜]]症;[[类肉瘤]]、[[组织细胞增多症]];[[颅咽管瘤]]、[[星形细胞瘤]];[[外伤]]性或损伤性[[垂体柄]]切断;非PRL细胞垂体瘤影响垂体门脉血流者;靶区放射治疗后,空泡蝶鞍等。⑤其他[[内分泌疾病]],如[[甲状腺功能减退]]、[[肾上腺皮质功能减退]]。⑥神经性疾病,如胸壁[[感觉神经]]兴奋反映至乳腺者,吮乳及刺激乳头(PRL短暂升高)。上述各种原因引起的血PRL水平升高,一般都不超过100μg/L。药物引起的血PRL水平升高,多在停药后恢复,但某些药物特别是抗精神病药物可致 PRL高达 300μg/L以上。若血PRL水平>100μg/L,应想到 PRL瘤的可能,但仍须结合其他检查诊断。如血PRL水平达200μg/L以上,则在除外妊娠、哺乳或服药因素后,几乎仅见于PRL瘤。垂体PRL瘤患者血清PRL水平范围颇大,可从50~10000以上μg/L不等,早期患者可仅表现为夜间睡眠后PRL高峰消失。与其他肽类激素一样,PRL[[细胞分泌]]的激素[[分子]]有不均一性,目前至少发现[[分子量]]为154000、46000及24000三种分子,小PRL分子生物活性最高。若PRL瘤分泌小 PRL分子比例增加,则用放射免疫法测定的PRL[[免疫活性]]可低于其[[生物]]活性,而与临床表现有些差别。 ===PRL分泌功能试验=== 为深入了解垂体PRL细胞的分泌功能,可作以下功能试验,但患者对试验的反应个体差异较大,故其鉴别诊断价值受限。 ① PRL分泌兴奋试验。常用三种试验方法:[[促甲状腺激素释放激素]]([[TRH]])兴奋试验,[[静脉注射]]TRH200~400μg,正常非孕妇女、正常产妇及垂体PRL瘤患者血PRL水平分别升高4、2及1倍左右,PRL峰值前者为数十,而后二者为数百μg/L。到达峰值时间前二者90%以上在注药20分后,而垂体PRL瘤患者 2/3在兴奋60~180分后。因此全面分析上三指标有助于诊断及鉴别诊断高PRL血症,但对药物引起的高PRL血症可能帮助不大;中枢多巴胺通路阻断试验,[[肌注]][[胃复]]胺10mg或口服[[氯丙嗪]]25mg,正常妇女血PRL水平升高2倍以上,而PRL瘤患者无反应;PRL细胞的DA受体阻断试验,静脉注射呱双迷酮4mg,正常妇女血PRL升高2倍以上,PRL瘤患者无反应。 ② PRL分泌抑制试验。口服[[左旋多巴]]0.5g或溴隐亭2.5mg,血清PRL水平正常妇女及多数垂体PRL瘤患者下降50%以上,约10%对溴隐亭治疗抵抗患者血PRL水平下降不明显。溴隐亭试验可用于预测垂体 PRL瘤患者对溴隐亭治疗的疗效。 ===垂体及鞍区影像学检查=== 蝶鞍 [[X射线]]平片及[[断层]]相大腺瘤表现为蝶鞍体积增大,鞍底下陷,[[鞍背]]竖立变薄及[[骨质]]吸收,微腺瘤常无异常表现。鞍区CT扫描,尤其是用碘[[造影剂]]加强和高分辨力扫描,提高了微腺瘤检出率,表现为局灶性低密度区、垂体柄移位、腺体增大、[[鞍膈]]膨隆及鞍底侵蚀、鞍区周围组织受侵或挤压等现象,多数学者认为垂体内局灶性低密度区最具诊断意义。近年来更有[[核磁共振]]扫描仪的检查,但影像学检查必须结合临床表现及血PRL水平综合诊断。 ==治疗== 有药物治疗和手术治疗。 ===药物治疗=== 对不同的腺瘤治疗方法不同。 ① 微腺瘤的治疗。主张用溴隐亭[[疗法]],先从小剂量开始,于进餐中或睡前口服,以减少[[恶心]]、[[呕吐]]、[[无力]]、[[鼻塞]]、位置性[[低血压]]等反应,渐渐加大剂量,继用2~6月患者溢乳消失,月经恢复正常,血PRL水平下降至正常,腺瘤缩小,且能受孕生育。若患者确已妊娠,可立即停用溴隐亭,但应定期追查临床表现及[[视野]],观察妊娠有无使腺瘤生长。现认为溴隐亭无[[致畸胎作用]]。一般分娩后应继续用药,但1/6垂体PRL微腺瘤患者停溴隐亭后血 PRL仍维持正常水平。文献上也有报告用其他DA能激动剂,如[[硫丙麦角林]]及[[麦角]]乙脲等治疗垂体PRL瘤者。 ② 大腺瘤的治疗。对无严重蝶鞍周围组织受压患者亦可用溴隐亭治疗。患者妊娠后一般继续用药至分娩。若停用药物必须严密观察在妊娠过程中肿瘤有无增大。长期服用溴隐亭后,血PRL水平虽明显下降,但未至正常,患者仍有症状,用药量可减少但不能停用。对溴隐亭治疗无效的 PRL大腺瘤患者可能对雌激素[[拮抗剂]][[三苯氧胺]]部分有效。 ===手术治疗=== 若肿瘤甚大,[[视交叉]]和下丘脑压迫明显,考虑垂体[[放疗]],甚至手术治疗,根据临床情况选用经蝶或经额途径垂体瘤切除术,目前经蝶手术对侵袭性腺瘤的治愈率仅达50%左右。学者认为在手术前应用溴隐亭治疗一阶段,使肿瘤缩小,便于手术切除。对希望妊娠的大腺瘤患者,有的学者主张先给一疗程垂体放射治疗,仅为手术或溴隐亭的辅助治疗。
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