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医学遗传学/肿瘤抑制基因
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{{Hierarchy header}} [[肿瘤抑制基因]]又称为[[抑癌基因]]或抗癌[[基因]](anti-oncogenes)。它们的功能是[[抑制细胞]]的生长和促进[[细胞]]的[[分化]]。当两个等位都因[[突变]]或缺失而丧失功能,即处于[[纯合]][[失活]]状态时,细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。[[视网膜母细胞瘤]]的Rb基因就是一个典型的例子。遗传型视网膜母细胞瘤患者出生时Rb基因的一个[[等位基因]]由于[[生殖细胞]]突变而丧失功能,出生后如[[视网膜]]母细胞中另一个等位基因发生了[[体细胞突变]],这个细胞就会转化为[[肿瘤细胞]]。现今在不少的[[肿瘤]]均已证实了相应的[[抑制基因]]的存在、缺失及其在肿瘤发病中的作用(表9-3)。这些肿瘤在临床上都呈[[染色体]][[显性]][[遗传]]方式,但从基因水平上看,它们都是隐性的,因两个等位基因均有突变才能使细胞恶性转化。 视网膜母细胞瘤(Rb)[[基因定位]]于13号染色体1区4带,全长约200kb,有27个[[外显子]],编码924个[[氨基酸]]的核[[磷蛋白]](Rb[[蛋白]]),[[分子量]]为110kb,具有抑制肿瘤细胞[[增殖]]生长的作用。Rb基因的缺失或功能丧失不仅见于视网膜母细胞瘤,而且还见于[[骨肉瘤]]、[[小细胞]][[肺癌]]、[[乳腺癌]]等肿瘤中。 表9-3 肿瘤抑制基因及其产物 {| class="wikitable" |- | rowspan="2" | 肿瘤抑制基因 | rowspan="2" | 染色体定位 | rowspan="2" | [[基因产物]]及其功能 | colspan="2" | 基因异常引起的肿瘤 |- | | 遗传型 | | 散发型 |- | | Rb1 | | 13q14 | | p110[[细胞周期]]调节 | | 视网膜母细胞瘤 | | 小细胞肺癌等 |- | | WT1 | | 11p13 | | 锌[[脂蛋白]],结合[[DNA]] | | Willm瘤 | | 肺癌等 |- | | p53 | | 17p13.1 | | p53,细胞周期调节 | | Li-Frameni[[综合征]] | | 肺癌,乳腺癌等 |- | | NF1 | | 17p11.2 | | GTP酶[[活化]]蛋白 | | [[神经纤维]]病,Ⅰ型 | | - |- | | DCC | | 18q21 | | 参与[[细胞表面]]作用 | | 未知 | | [[结肠]]直癌 |- | | APC | | 5q21 | | | | 家族[[性腺]]瘤[[息肉]] | | |- | | MCC | | 5q21-22 | | | | 家族性腺瘤息肉 | | |} 如果抑癌基因的纯合型丢失是基因缺失的结果,可以通过比较正常组织与癌组织有关DNA片段的[[杂合性]]丢失(loss of heterozygosity,LOH)来证实。例如,正常组织的DNA[[等位片段]]与特定[[内切酶]]和特定的[[探针]]杂交后证明是杂合的,而癌组织的等位片段经证明是纯合的,表明抑癌基因发生了杂合丢失。 然而并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧失才导致[[肿瘤发生]]。现知APC基因在这一过程中作用。同图可见,在肿瘤发生发展的过程中既有肿瘤抑制基因的丢失,也有[[癌基因]]的活化,而且不止一种。如[[结肠癌]]发生的过程中,就有多个基因的异常,其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等几个抑癌基因。这些改变中任何一种基因异常如果是遗传的,这就构成了肿瘤的家族性[[易感性]]的基础。 {{图片|gv22l25u.jpg|结肠癌发生的各个阶段和肿瘤相关基因的异常}} 图9-8 结肠癌发生的各个阶段和肿瘤相关基因的异常 [[恶性肿瘤]]的转移是一个复杂的过程,包括瘤细胞由原发肿瘤脱落,进入细胞外[[基质]]和[[血管]]或[[淋巴管]],并在远处适宜的组织中生长。近年来的研究发现,存在着促进转移的转移基因(metastatic genes)和抑制转移的基因(metastasissuppressor genes)。 '''1.转移基因''' 一些编码[[细胞表面受体]]的基因可能和瘤细胞的转移有关。例如[[整合素]](integrins)是一类细胞表面粘合[[受体]],能识别[[细胞基质]]中的[[粘附]]蛋白,起着固定细胞抑制其迁移的作用。可以设想,这些受体基因的突变和失去功能将有利于瘤细胞的转移。 瘤细胞的[[浸润]]能力与其分泌的能降解基质的蛋白有关,已知内[[糖苷酶]]和Ⅳ型[[胶原酶]]能降解[[基底膜]]中的相应成分,增加瘤细胞侵袭基底膜的能力。 最后,用许多癌基因ras、fos、mos、src,或突变了的肿瘤抑制基因如p53基因的片段[[转染]]培养中的细胞,都可提高这些细胞的浸润和转移能力。 '''2.转移抑制基因 '''一些基因编码的[[蛋白酶]]能够直接或间接地抑制具有促进转移的蛋白。例如金属蛋白组织[[抑制因子]]基因(TIMP)编码一种[[糖蛋白]],能与转移密切有关的胶原酶结合,降低瘤细胞的侵袭和转移能力。 在人和小鼠中已发现nm23基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。nm23基因编码一个kd的[[蛋白质]],基因在转移的乳腺癌中表达高,而在无转移的肿瘤中表达低,表明nm23是一个肿瘤转移抑制基因。至于它如何抑制肿瘤转移还有待阐明。 除了肿瘤细胞外,受体细胞的一些基因在转移灶生成中也具有一定意义。由此可见转移基因、转移抑制基因与[[宿主]]有关基因在表达最终决定于肿瘤细胞的转移。 综上所述,肿瘤的发生发展是一个复杂的[[生物学]]过程,它是[[细胞遗传]]物质异常的结果,同时也涉及机体的内环境中的各种因素,包括机体的[[免疫]]能力、各种[[生长因子]]和[[生物]]活性物质,而它们都是[[基因表达]]的结果,其中癌基因与抑癌基因的异常起着关键的作用。 ==参看== *[[肿瘤抑制基因]] {{Hierarchy footer}} {{医学遗传学基础图书专题}}
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