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医学遗传学/三体综合征
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{{Hierarchy header}} '''1.[[先天愚型]]''' 先天愚型是最重要的[[染色体]][[疾病]]。英国医生Langdon Down 首先描述,故称为 Down[[综合征]](Down sydrome)。1959年,法国[[细胞遗传学]]家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体(后来确定为21号),故此病又称为21三体综合征。Lejeune的发现开创了[[医学遗传学]]的一个重要分支――临床细胞遗传学。 (1)[[发病率]]:[[新生儿]]中21三体综合征的发病率约为1/800或1.25%,但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料,如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁,则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁,如母龄20岁后为1:2000,35岁后为1:300,40岁后为1:100,45岁后升至1:50。 (2)[[临床表现]]:先天愚型患儿出生时体重和身长偏低,肌张力低下,突出的是[[颅面]]部[[畸形]](图2-17),头颅小而圆,枕部扁平,脸圆而扁平,鼻扁平,脸裂细且上外倾斜,[[眼距过宽]],[[内眦赘皮]]明显,常有[[斜视]],[[虹膜]]时有[[白斑]]点,常见[[晶状体混浊]],嘴[[小唇]]厚,舌大外伸([[伸舌]]样[[痴呆]]之名由此而来),耳小,耳位低,[[耳廓]]畸形,颈背部短而宽,有多余的[[皮肤]],由于[[软骨]]发育差,患者四肢较短,手宽而肥,[[通贯掌]],指短,第5指常内弯,短小或缺[[小指]]中节,[[皮纹]]也有一定的特点(参阅第十章),[[腹肌]]张力低下而[[膨胀]],故常有[[腹直肌分离]]或[[脐疝]],约1/2以上的患者有先天性[[心脏病]],主要是[[室间隔缺损]]、房室道连通、和运脉[[导管]]未闭,[[消化道]]的畸形如[[十二指肠]]的狭窄、巨结肠、[[直肠脱垂]]及[[肛门闭锁]]等也偶尔可见。在男性常有[[隐睾]],[[睾丸]]有生精过程,但[[精子]]常减少,性欲下降,尚未见有生育者。女性患者通常无月经,但有少数能[[妊娠]]和生育。[[精神发育迟滞]]或[[智力低下]](mental retardation,MR)是本病最突出最严重的表现,但其程度在各患者不完全相同,智商通常在25-50之间,高于50的很少。行为、动作倾向于定型化,[[抽象思维]]能力受损最大。 (3)[[实验室检查]]:[[过氧化物]][[岐化酶]]([[SOD]]-1)活性可增高50%,该酶[[基因定位]]21q22,即具有[[基因]][[剂量效应]]。此外,患者对[[阿托品]]特别敏感,患者[[乙酰胆碱]]缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、[[便秘]]等[[症状]],而[[免疫功能]]失调,如[[淋巴细胞]]和丙[[球蛋白]]减少则是患儿易感染的原因。 {{图片|gv0ucqy8.jpg|先天愚型患者}} 图2-17 先天愚型患者 右图:1岁女孩 左图:16岁女孩 (4)[[核型]]:核型可分为三型,各型的比例是:典型的(游离型),即47,+21占95%;嵌合型即46/47,+21占1%-2%;[[易位]]型占3%-4%。游离型全身[[体细胞]]均多一条21号染色体,临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个[[细胞系]],其症状表现取决于异常[[细胞]]所占的比例,故差异很大,但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少,则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q,占全部易位型的54.2%,其次是21qGq,占40.9%,其它易位型5%。一般说来,易位型的症状比典型的要轻些,在Dq21q中,最常见的是14q21q,占Dq21q的58.5%,其次为13q21q,占22%,而15q21q占19.5%。21qGq易位中,21q21q占83.3%,而21q22q仅占16.6%。无论体积易位,患者虽然只有46条体,但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上,加上正常的两条21号,仍多了一条额外的21号长臂,而决定本病的关键区带为21号长臂,故临床上仍表现出21三体的症状。 (5)遗传学:典型的21三体几乎都是新发生(de novo)的,与父母的核型无关,经是[[减数分裂]]时不分离的结果。不分主离常发生在母方[[生殖细胞]],约占病例数的95%,另5%见于父方,而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是[[遗传]]的,即母亲是本病患者。此外,不能排除某些[[表型]]正常的母亲实际是21三体细胞较少的[[嵌合体]],因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育,没有遗传给下一代的问题。 嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系(图2-6)。它们是[[合子]]后(post-zygotic)[[有丝分裂不分离]]的结果。如果第一次[[卵裂]]时发生不分离,就会产生47,+21和45,-21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此,导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次[[有丝分裂]],所有嵌合体内都有正常的细胞系。 易位型的21三[[体征]]患者细胞中有一条易位的染色体,后者通常由一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过[[着丝粒融合]](罗氏易位)而成。Dq21q易位中,55%是新发生的,45%是由于双亲之一有[[平衡易位]]。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的,由遗传而来的仅占4%。 各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的[[携带者]]通过减数分裂可以形成6种[[配子]],而受精后除不能发育者外,可以产生正常[[胎儿]]、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿(图2-12)。因此,检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。 21qGq易位中,21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者,就没有可能娩出表型正常的胎儿,因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似,只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。 (6)[[遗传咨询]]:各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性,再发风险率与年龄特异风险率相近(即35岁以下约为0.5%,35%岁以上约为1%)。然而,如双亲(通常是母亲)之一嵌合体则风险会增加。总之,已产生一个体患儿,其再发风险0.5%,而[[染色体畸变]]的总风险为1.2%,即不排除再生产其它[[染色体异常]]的患儿。 易位型有大约1/2的病例是新发生的,另1/2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小,而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者,产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多,这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲,生产患儿的风险为10%-15%;如为父亲,则风险为5%或更小。21q21q易位的情况与之大体相同,但易位染色体由父方传递的百分比较D/G易位要多,风险率在10%以下。21q21q平衡易位携带者的后代100%均是三体征患儿,携带者不宜生育。 (7)预后:患者平均寿命只有16.2岁。50%的患儿在5岁以前死亡。只有8%的患者超过40岁,2.6%超过50岁。根据四川省的资料,人群中[[患病率]]仅约为再生时的1/10。 '''2.13三体综合征''' 1960年Patau首先描述本病,故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1:25 000,女性明显多于男性。 (1)临床表现:患儿的畸形和临床表现要比21三体性严重得多(图2-18)。颅面的畸形包括小头,前额、前脑发育缺陷,[[眼球]]小,常有[[虹膜缺损]],[[鼻宽]]而扁平,2/3患儿有[[上唇]]裂,并常有[[腭裂]],耳位低,耳廓畸形,颌小,其它常见多指(趾),[[手指]]相盖叠,足跟向后突出及足掌中凸,形成所谓摇椅底足。男性常有[[阴囊]]畸形和隐睾,女性则有[[阴蒂肥大]],[[双阴道]],[[双角子宫]]等。脑和[[内脏]]的畸形非常普遍,如无[[嗅脑]],[[心室]]或[[心房间隔缺损]]、[[动脉导管未闭]],[[多囊肾]]、[[肾盂积水]]等,由于[[内耳]][[螺旋器]]缺损造成[[耳聋]]。 {{图片|gv0ucuf1.jpg|Patau综合征患者示颅面和手的畸形}} 图2-18 Patau综合征患者示颅面和手的畸形 智力[[发育障碍]]见于所有的患者,而且程度严重,存活较久的患儿还有[[癫痫]]样发作,肌张功力低下等。 (2)细胞遗传学及遗传咨询:80%的病例为游离型13三体,核型为46,XX(或XY),+13,其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻,易位型通常以13和14号罗氏易位居多,患者有一条t(13q14q)易位染色体,核型为46,-14,+t(13q14q),其结果是多了一条13号长臂,当双亲之一是平衡易位携带者时,因为绝大多数异常胎儿均[[流产]]死亡,产出患儿的风险不超过5%或1%。如果双亲之一为13q13q易位携带者,由于只能产生三体或单体的合子,流产率达100% (3)病因及预后:与13三 体发和表关的因素所知甚少,母亲高龄可能是原因之一,患儿母亲的平均年龄为31.6岁,父亲的平均年龄为34.6岁。此外,有资料表明,79%病例妊娠于寒冷季节(9-2月),45%的患儿在出生后一个月内死亡,90%在6个月内死亡,存活至3岁者少于5%,平均寿命为130天。 '''3.18三体综合征''',1960年Edward等首先描述,故又称为Edward综合征(Edward syndrome ).18三体[[性导]]致严重畸形,在出生后不久死亡。发病率约1:3500-8000新生儿。但在某些地区或季节明显增高,达到1:450-800。患儿中女性:男性比为4:1。 (1)临床表现:患儿出生时体重低,平均仅2243g,发育如[[早产儿]],吸吮差,反应弱,头面部和手足有严重畸形(图2-19),头长而枕部凸出,面圆,眼距宽,有内赘眦皮,眼球小,[[角膜混浊]],[[鼻梁]]细长,嘴小,耳位低,耳廓畸形(动物样耳),[[小颌]](micrognathia),颈短,有多余的皮肤,全身[[骨骼肌]][[发育异常]],[[胸骨]]短,[[骨盆]]狭窄,脐疝或[[腹股沟疝]],腹直肌分离等。手的畸形非常典型:紧握拳,[[拇指]]横盖于其它指上,其它手指互相叠盖,[[指甲]]发育不全,手指[[弓形纹]]过多,约1/3患者为通贯掌。[[下肢]]最突出的是“摇椅底足”,拇趾短,向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和[[阴蒂]]发育不良等。95%的病例有先天性心脏病,如室间隔缺损、动脉导管未闭等,这是死亡的重要原因。[[肾畸形]],肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷,但因存活时间很短,多数难以测量。 {{图片|gv0ucx2g.jpg|18三体综合征患者}} 图2-19 18三体综合征患者(左)面部特征;(右)手的典型握拳式 (2)细胞遗传学:80%患者核型为47,XY(或XX),+18;另10%患者为嵌合体,即为46,XY(或XX)/47,XY(或XX),+18;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18三体征者很少。 (3)预后;患儿大多在2-3个月内死亡,平均存活71天,只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。 '''4.其它染色体[[三体综合征]]''' 比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显的发育畸形和智力低下。还有一系列由易位引起染色体部分三体综合征,其临床症状取决于[[额外染色体]]片段的性质和大小。染色体部分[[三体性]]可分为两大类:一类有某一染色体片段的三体性(重复),同时又伴有其它染色体的异常(如缺失、易位),这一类部分三体性的表型比较复杂,常兼有重复和缺失片段的某些症状;另一类为染色体的某一片段的单纯重复或三体性,这在人类极为少见。 ==参看== *[[三体综合征]] {{Hierarchy footer}} {{医学遗传学基础图书专题}}
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