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药理学/钙、钙通道与钙拮抗药的分类
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{{Hierarchy header}} [[钙拮抗药]](calcium antagonists)是一类阻滞[[Ca]]<sup>2+</sup>从[[细胞]]外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物,又称钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药[[维拉帕米]]对心有负性肌力和[[负性频率作用]],早期曾被认为是β[[受体]]阻断药。1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低[[心肌]]收缩性时并不影响[[膜电位]]的变化和振幅,其作用与脱钙的情况相同,认为其机制是阻滞或减少Ca<sup>2+</sup>向细胞的内流,并首次提出钙拮抗药名称。 钙拮抗药是发展迅速的一类药物,包含许多[[化学]]结构各异的[[化合物]],已广泛用于治疗[[心律失常]]、[[高血压]]及[[心绞痛]]等[[疾病]]。 ''' 第一节 钙、钙通道与钙拮抗药的分类''' ''' 一、钙离子的[[生理]]意义''' 钙是体内重要的阳离子之一,具有多项生理作用,早年知钙是心搏动、[[血液凝固]]所必需,现知钙还参与许多生理、[[生化反应]],包括[[神经细胞]][[兴奋性]],[[递质]]释放,[[肌肉]]收缩,腺体分泌,[[细胞运动]]等(表21-1)。 ''' 表21-1 Ca<sup>2+</sup>调节的细胞过程与钙拮抗药的效应''' <div><center> {| class="wikitable" width="500" cellpadding="2" align="center" | | ''' 组织细胞 ''' | | ''' 细胞过程 ''' | | ''' 钙拮抗药的效应 ''' |- | | [[窦房结]]、[[房室结]] | | 除极 | | 抑窦房结起搏、抑房室结[[传导]] |- | | [[心脏]]工作肌 | | 除极、收缩 | | 抑制[[动作电位]]2相、降低收缩性 |- | | [[动脉]](冠状、肺、外周) | | 收缩 | | 降低[[外周阻力]]、解冠脉痉缩、降[[肺动脉]]阻力 |- | | [[静脉]] | | 收缩 | | 减少[[静脉回流]] |- | | [[支气管]]、[[胃肠道]]、泌尿道及[[子宫]]平滑肌 | | 收缩 | | 缓解[[哮喘]]、[[食管]]痉缩、[[胆绞痛]]、[[痛经]]、解[[输尿管]]、[[膀胱]]疼痛 |- | | [[胰腺]]、[[脑垂体]]、[[肾上腺髓质]] | | 分泌 | | 减少[[胰岛素]]、[[垂体]][[激素]]、[[儿茶酚胺]]的分泌 |- | | [[唾液腺]]、[[泪腺]]、胃粘膜 | | 分泌 | | 减少[[唾液]]、泪、[[胃泌素]]的分泌 |- | | [[肥大细胞]] | | [[组胺]]释放 | | 抑制脱颗粒 |- | | [[多形核白细胞]] | | 运动、释[[溶酶体]]酶 | | 抑制[[中性白细胞]]的激活 |- | | [[血小板]] | | 聚集、收缩、胞排 | | 抑制血小板的激活 |- | | 神经细胞 | | 递质释放 | | 减少递质释放 |} </center></div> ''' 二、钙通道的类型与分子结构''' 钙通道是[[细胞膜]]中[[蛋白质]]小孔,Ca<sup>2+</sup>及Ba<sup>2+</sup>能通透进入细胞内,其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时,钙通道开放率明显增加,单个钙通道每秒钟可通过3×10<sup>6</sup>个Ca<sup>2+</sup>。 1.根据激活方式的不同,钙通道主要分两类,即电压门控性(voltage-gated)和[[配体]]门控性(ligand-gated)钙通道。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中,根据电导值、动力学特性等的不同,又分为几种亚型,现知有L、T、N、P型。L型(long-lasting)开放时间久,约10~20ms,表现为持续长时钙内流,电导值25pS,激活[[电位]]-10mV,[[失活]]电位-60~-10mV ,衰变时间&gt;500ms。T型(transient)的开放时间短暂,引起瞬间短小Ca<sup>2+</sup>电流,电导值9pS,激活电位-70mV,失活电位-100~-60mV,衰变时间20~50ms。N型(neither L nor T)见于[[神经元]]中,调节[[神经递质]]释放,电导值13pS,激活电位-10mV,失活电位-100~-40mV,衰变时间50~80 ms。P型最初在哺乳动物[[小脑]]浦肯野细胞中发现,故名,电导值随条件不同变动在9~19pS之间,激活电位-50mV,失活极慢,t<sub>1/2</sub>约1s。随着研究深入,可能会有新的亚型被发现。 2.对钙通道的分子结构研究最多的是[[骨骼肌]]横管中的L型通道,现知它由5个[[亚单位]]所组成,即α<sub>1</sub>(175kD),α<sub>2</sub>(143kD),β(54kD),γ(30kD),δ(27kD)。其中,α<sub>1</sub>与β亚单位胞内侧有[[磷酸]]化部位,α<sub>2</sub>.γ.δ亚单位胞外侧有[[糖基化]]部位。各亚单位排列如图21-1。 <center>{{图片|gnr8c1as.jpg|450px|14101.jpg (11512 字节)}}</center> ''' 图21-1 钙通道各亚单位位置示意图''' ''' P磷酸化部位 Ψ糖基化部位''' α<sub>1</sub>亚单位是主要功能单位,它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药[[硝苯地平]]、维拉帕米的受体(结合[[位点]])也在α<sub>1</sub>上。α<sub>1</sub>亚单位有4个重复[[结构域]],每域含6个跨膜α-螺旋片段,分别称S1,S2,…S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6个带正电荷[[精氨酸]],对膜电位的变化极为敏感,是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca<sup>2+</sup>通透,其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等[[二氢吡啶]]类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧,另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧,所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧,维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上,所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后,引起通道蛋白质[[构象]]变化,终而阻滞Ca<sup>2+</sup>向细胞的内流。 ''' 三.钙拮抗药的分类''' 钙拮抗药品种繁多,为了便于临床选用,[[世界卫生组织]]([[WHO]])曾于1987年布钙拮抗药的分类,先按药对钙通道的选择性分为两类;再按药对[[心血管系]]的作用,将药分为6类。 (一)选择性钙拮抗药 1.苯烷胺类,维拉帕米、[[加洛帕米]]。 <center>{{图片|gnr8c4qe.jpg|445px|14201.jpg (26242 字节)}}</center> ''' 图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点''' 2.二氢吡啶类,硝苯地平、[[尼莫地平]]、[[尼群地平]]、[[氨氯地平]]等。 3.[[地尔硫]]类,地尔硫 。 (二)非选择性钙拮抗药 1.[[氟桂嗪]]类,氟桂嗪、[[桂利嗪]]等。 2.[[普尼拉明]]类,普尼拉明等。 3.其他类,[[哌克昔林]]等。 <div> </div> {{Hierarchy footer}} {{药理学图书专题}}
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