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老年人帕金森病
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[[帕金森病]](Parkinson’s disease,PD)又名[[震颤麻痹]](Paralysis agitans,Shaking palsy),由英国学者James Parkinson(1817)首先描述,是一种常见的中老年人[[神经系统]]变性[[疾病]]。主要病变在[[黑质]]和[[纹状体]]。震颤、肌[[强直]]及运动减少是本病的主要临床特征。 ==老年人帕金森病的病因== (一)发病原因 有关PD的病因迄今尚不明了,既往的研究表明可能与诸多因素有关。目前提出几种假说均有一定证据,但又有许多不同之处。有学者指出可能是“多因一果”,如个体[[易感性]]与环境因素相互作用,在年龄老化的基础上,加之环境[[毒素]]的影响等。近年来,随着科学技术的高速发展,基础理论的研究水平不断提高,对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益,目前最流行的有:年龄老化、[[遗传因素]]、环境毒物、[[感染]]、氧化[[应激]]及[[自由基]]形成等等。分述如下: 1.年龄老化 最常见原因之一,PD的[[患病率]]随年龄增长而变化,据估计40岁为0.35%,至60岁为1%,至85岁为2%,且每40个正常人中将有1人发展为[[帕金森]][[综合征]],某些研究表明PD与老化的特殊的相互关系,老化过程和PD中[[谷胱甘肽]]过氧化酶及[[过氧化氢酶]]减低;随年龄增加[[单胺氧化酶]]增加、铁、铜、钙聚集,[[黑色素]]聚集。随年龄增长[[发病率]]增高,高发年龄为61~70岁,其后则下降,且其[[黑质]]、[[纹状体]][[多巴胺]][[神经元]]发生退行性改变,色素颗粒及[[神经细胞]]脱失,PD组明显重于同龄正常组。[[酪氨酸羟化酶]](TH)和多巴胺[[脱羧酶]]活力逐渐减少,纹状体的多巴胺含量进行性减少,50岁以后明显低于同龄正常人。老化过程和PD中无论是在活体还是在[[尸检]]中均证实了多巴胺在纹状体的含量下降,以及纹状体[[多巴胺受体]](DA-R)发生逐年减少改变。近年来的研究表明DA-R有数种亚型,其[[氨基酸]]序列及三维空间结构均已清楚。DA-R依分布部位不同、浓度不同而效应也不同。DA-R本身为大分子[[蛋白]],受脑内多种[[神经递质]]、[[调节物]]质、[[激素]]及某些药物调节。PD时黑质纹状体[[变性]]、[[多巴胺能神经元]]脱失、多巴胺释放减少,DA-R与D1、D2[[受体]]处于[[失神经支配]]超敏感状态(denervation supersensitivity)受体密度增加。以D2为主对[[激动剂]]超敏感。增加20%~90%,给予[[左旋多巴]]则使D2受体下降30%~60%,受体增加现象消失,而晚期出现低敏。同时应用氟[[多巴]]显影的正电子发射[[断层扫描]](PET)证实了多巴胺能神经元功能随年龄增长而降低,并与黑质[[细胞]]的死亡数成正比。虽然随年龄增长多巴胺[[递质]]逐年减少。但老年人患病者仅为少数说明[[生理]]性多巴胺能神经元退变不足以引起本病。实际上,只有黑质多巴胺神经元减少50%以上,纹状体多巴胺递质减少80%以上,临床上才会出现PD的运动[[症状]]。本[[病症]]状的发生通常在51~60岁间,按年龄推断,如果老化是惟一病因的话,此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度。因此,年龄老化只是PD病的促发因素。 2.遗传因素 通过对PD病人家系的详细调查,就[[病因学]]而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素。同时更重要的是认识到本病可能具有1个很长时间的症状前的时相,即亚临床状态,所以当家族中第1个病人出现时,而其他家族成员部分以亚临床状态出现易被忽略,造成了低家族发病率的假象。目前的研究表明20%~25%的病人至少有1个级亲属患PD,而[[遗传]]机制的研究尚未得到结论,在临床上家族的PD与散发的病例很难区别。大多数的研究结论是,遗传的PD最常见的是[[常染色体]]显性遗传,个别报道是[[多基因]]传递方式。有关定量[[遗传学]]研究资料表明,单卵[[双胎]]的一致性发病并非像[[遗传性疾病]]所预料的那样高,其单卵双胎的一致率为6.1%(82对中有5对),双卵双胎的一致率为4.6%(66对中有3对),二者间无显著差异。但有学者注意到[[孪生]]子中,他们出现症状之间可能有一个很长的间隔,多项追踪呈现孪生之间临床症状不一致时间大于23年。为提高诊断敏感性,采用PET研究发现:单卵双胎45%的一致性和双卵双胎29%的一致性(Bum,1992年)。通过尸检证实了PD常染色体显性遗传,伴有减低扩散。有关双亲均传递本病。近年来研究提示母亲通过[[线粒体遗传]]本病可能性,因为[[卵子]]含有[[线粒体]],PD病人的纹状体[[基因组]]有大片断缺失,缺失片段[[基因]]编码的一部分属于[[复合体]]Ⅰ[[亚单位]],它是线粒体[[呼吸链]]的一个成分。但缺少大的家族报道显示线性粒体遗传方式。通过将家族性[[原发性]]震颤(Essential tremor,ET)与PD联合来研究遗传因素也支持遗传因素与PD的发病相关。遗传可能通过几种机制在PD的[[致病性]]病因中起作用,例如阻碍多巴能神经元的正常发育,程序延迟或加速[[细胞死亡]]或干扰正常的保护机制,虽然遗传因素可能不是单一的主要因素,但遗传的易感性可能起重要作用,研究发现由遗传决定的正常[[解毒]][[代谢]]的损害可能会增加对环境毒物的易感性,如[[细胞色素]]P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一,少数家族PD与共[[核蛋白]](-synuclein)基因及Par Kin[[基因突变]]密切相关。单胺氧化酶B([[MAO]]-B)是另一个与PD可能相关酶,它参与多巴胺的[[分解代谢]],并可产生自由基损伤神经元,PD病人[[血小板]]中MAO-B明显增高。另外发现PD病人[[血浆]]中[[半胱氨酸]]水平升高,[[硫化物]]水平降低。总之,对化学物质的[[超敏感性]]可能是几种不能解释的[[神经系统疾病]]、包括PD的危险因素。这些可能涉及神经元内吸收机制,以及[[化学]]防御系统,涉及对毒素[[前体]]的解毒或激活,一些酶系统存在于脑,参与对外界异物的代谢。其中任何环节的缺陷,都有可能产生对化学物质的超敏感性。 3.环境毒物 人们早已注意到[[锰中毒]]、[[一氧化碳中毒]]、酚噻嗪、丁酰苯类药物能产生PD症状。有报道[[杀虫剂]]、除草剂、工业污染和水源污染等因素与PD的发生有关。当前对PD病因学及致病因素的理解,许多来自于MPTP帕金森综合征的研究。MPTP是一种化学物质1-甲基-4[[苯基]]-1,2,3,6-四氢[[吡啶]]。由其给猴造成的PD模型已获成功,并证明猴的[[蓝斑]]、[[下丘脑]]受损,出现与lewy小体相似的神经元内包涵体。关于MPTP[[中毒]]机制,现已阐明。MPTP本身并不是实际的毒素、但是它起着毒素前体的作用,它是亲脂的[[分子]]、在[[脑干]]能特异地与黑质的黑色素有高度的亲和力,很容易通过血脑屏幕,并由MAO-B迅速将其转变为有[[毒性]]的代谢产物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)。多巴胺转运蛋白作为媒介将MPP+吸收进入多巴胺能神经末梢,集中于线粒体[[基质]],引起NADHCOQ1[[还原酶]](复合体Ⅰ)和[[ATP]]的耗竭,最终导致神经元死亡。目前外环境中存在的[[神经]]毒性物质正在研究与探索中。有些证据不支持环境因素对PD发生作用。虽然某些区域有较高的患病率,但无明显的肯定的群集发病迹象、本病的患病率一直呈稳定状态、故上述诸物质均不能以环境因素作为本病的主要原因。 4.感染 甲型[[脑炎]]是后常发生PD、有些作者认为PD与[[病毒感染]]有关。研究者对PD病人体内[[单纯疱疹病毒]](HSV)和[[巨细胞病毒]](CMV)进行检测,1981年Marttile和Coworker应用微量间接血凝反应法测定血和[[脑脊液]]中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的[[效价]]、发现血中HSV-Ⅱ型[[抗体]]效高于对照组数倍,认为PD与某些症状的病毒感染有关,但因脑脊液HSV-Ⅱ型[[抗体效价]]未见增高,故其意义不能肯定。后来的实验证实PD病人与正常人之间,血和脑脊液中HSV抗体效价无明显不同,故认为PD与病毒感染无关。以后一些作者对多种嗜[[神经病]]毒的抗体效价进行研究,未能证实因果关系。 5.氧化应激及自由基形成 生命物质代谢离不开氧、细胞代谢产生能量需分子氧的逐步还原,整个过程均发生在线粒体内,另外许多其他的酶、例如酪氨酸羟化酶、单胺氧化酶,NADPH-细胞色素P450降解酶和[[黄嘌呤氧化酶]]也是产生或利用活性氧的中介物。还原氧在许多正常状态的[[生物学]]过程中具有肯定作用,但形成过多也会损害神经细胞。同样,在多巴胺代谢的过程中,氧化反应是其重要的组成部分,它不仅通过单胺氧化酶B和A,而且通过[[自动氧化]]至神经黑色素(neuromelanin)这些[[代谢途径]]产生的中间产物或副产物,包括[[过氧化氢]]、超氧阴离子(02-)及氢氧根(OH-),其中以OH-自由基对细胞的毒性最大。后两者统称自由基,它可以和细胞的[[脂膜]]相互作用引起脂肪的过氧化。在PD病人中黑质自由基增加,脂肪的过氧化可引起[[细胞膜]]的破坏和导致细胞死亡。所有氧化反应需要电子输送、在有铁或者铝、铜存在时,氧接受了电子可产生02-和OH-。在氧化反应同时黑质细胞内的多巴胺氧化物,聚合成黑色素与铁结合产生Fento反应亦会有OH形成。由于自由基的增加,引起[[脂质]][[过氧化物]]的聚集,以及铁的聚集,这两个过程均引起[[神经元变性]]。铁元素能够容易地使自由基形成,神经黑色素是一个铁离子贮池。PD病人中铁元素与对照组比增加40%~50%,且主要是三价铁,而结合态的[[铁蛋白]]减少,持铁蛋白的摄粒作用,通过受体中介使铁通过进入细胞。并增加氧化应激。这项观察与实验模型中铁的负载能够产生PD的改变相耦合。同时发现在PD病人脑中、铁能够引起线粒体[[复合酶]]Ⅰ的缺陷、但缺乏实验根据。有关氧化应激与自由基假说引起神经元变性在PD中仍在争论之中。 总之,PD并非单一因素所致,可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加,但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下,通过氧化应激。线粒体功能[[衰竭]]及其他因素等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性并导致发病。 (二)发病机制 1.[[病理]] PD病人主要病理改变是黑质的[[色素脱失]]、神经元缺失和胶质[[增生]],特别是在黑质的致密带和蓝斑;神经元变性也出现在[[迷走神经]]运动背核及无名质。肉眼可见黑质和蓝斑的颜色变淡、苍白。[[显微镜]]下显示黑质、致密带的色素神经元数量减少,残存的神经元变性、色素颗粒减少或破碎游离。在蓝斑、黑质的神经元内可见lewy小体。lewy小体是圆形的嗜[[伊红]][[包涵体]],直径3~25nm,它有一个[[致密颗粒]]的核心,1~8nm(纳米),核心周围有疏松排列的[[纤维]]成分,呈为“晕”状。[[免疫]]组化研究证实:lewy体包含有[[泛素]](ubiquitin)、calbindin、[[补体]]蛋白、[[微丝]]亚单位、[[微管]]素(tubulin)以及蛋白1和2的微管,但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy体中重要成分,其他也见于[[大脑皮质]]、壳核、下丘脑、无名质、[[迷走神经背核]]和[[交感神经节]],但程度较轻。另外PD病人的脑中尚可见到苍白体(pale body),特别是见于黑质和蓝斑,但其数目较lewy体少,故无诊断可靠性。 2.[[生化]]病理 脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路,最重要的是黑质-纹状体通路。DA和[[乙酰胆碱]](Ach)作为纹状体中两种重要神经递质系统,功能相互[[拮抗]],两者维持平衡对基底节环路活动起重要作用。PD病人由于DA神经元变性。DA减少造成Ach系统[[功能亢进]],导致基底节输出过多,[[丘脑]]-[[皮质]][[反馈]]活动受到过度抑制,皮质运动功能的易化作用受到削弱。因此产生肌张力增高、动作减少等运动症状。近年来还发现[[中脑]]-[[边缘系统]]和中脑-皮质系统的DA含量逐渐减少,可能引起[[智能减退]]、行为情感异常、言语错乱等高级活动障碍。DA递质减少程度与病人症状的严重度一致。病变早期通过DA更新率增加和DA受体[[失神]]经后超敏达到[[代偿]]。临床症状不明显(亚临床状态)或不出现,随着[[疾病]]进展可产生典型[[帕金森症]]状而失代偿。近年来对基底节其他递质、酶的研究有了新的观点。但其临床意向不能确定,分述如下: (1)-[[氨基丁酸]](-GABA):为[[中枢神经系统]]的抑制性递质,能控制基底节部位的[[锥体外系]]冲动。它是[[谷氨酸]]经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱羧而成,实验证明GAD在PD病人中其活性较正常对照组降低50%,且PD病人脑脊液中-GABA浓度低对左旋多巴的治疗效果差,易出现“开-关”现象。 (2)甲基[[脑啡肽]]:[[内啡肽]]、-内啡肽均可促进[[新纹状体]],[[额叶]]及边缘系统的多巴受体转化,且主要作用于多巴胺D2受体。脑啡肽能调节脑啡肽和多巴胺之间关系,解除[[亮氨酸脑啡肽]]对多巴胺能系统的抑制,可能起到抗PD的作用。 (3)谷胱甘肽([[GSH]]):其能够清除多巴胺代谢过程中产生的氧化剂及某些游离基团,并保护黑质、纹状体的多巴胺能神经元免受氧化剂及游离基团的破坏。黑质中GSH降低则清除作用小,多巴胺神经元受损则发生PD。 (4)[[生长抑素]](SS):为14个氨基酸组成的[[多肽]],广泛分布于基底节大脑皮质等区域。PD病人脑脊液中SS含量明显降低,但应用SS治疗PD没有证实疗效,同时[[P物质]]、[[胆囊收缩素]]也减少,意义不明。 (5)多巴胺-B-[[羟化酶]](DBH):此酶在PD中的变化,报道不一,因其能作为衡量多巴胺能活性的一个参数,故上升与降低对临床治疗意义尚未确定。 (6)[[酪氨酸]][[水解酶]]:其与多巴胺有平衡关系,伴随多巴胺的丧失而减少。其为多巴胺合成的限速酶,也是细胞丢失的标志。 近年的研究表现多巴胺受体(DA-R)有数种类型、共氨基酸序列,结构已清楚。DA-R依据分布部位不同、浓度不同而效应也不同。Kabalian(1976)根据DA-R对[[腺苷酸环化酶]](ade-nylate cyclase)活性调节的关联性分为D1、D2、受体。D1受体激活时,增强腺苷酸环化酶活性,提高cAMP水平;D2受体激活时抑制腺苷酸环化酶活性。Seeman(1981)根据[[放射性]]配基与DA-R结合特征不同分为D1、D2、D3、D4,后来的研究增加了D5。现在使用的名称是D1,又分A、B两型;A=过去的D1,B=D5;D2又分ABC亚型,A=过去的D2,B=D3,C=D4。根据DA-R对不同药物的反应分为多巴胺受体,[[抗精神病药物]]受体,多巴胺激动剂(agonists)受体,多巴胺[[抑制剂]](antagonists)受体等。PD对药物治疗反应主要在D2受体。[[吩噻嗪]]类药物对D1、D2受体均有抑制作用,但主要影响D2受体。[[溴隐亭]]对D1、D2受体作用不同,对D1是抑制剂,对D2是激动剂。左旋多巴和溴隐亭的治疗机制不完全相同,二药并用可获得更好的治疗效果。 ==老年人帕金森病的症状== 本病发病年龄在40~70岁间,起病高峰在50~60岁前。男性多于女性,青年家族病例亦有报道,[[外伤]]、[[情绪低落]]、过度劳累、寒冷可诱发本病。起病隐匿、缓慢进展,常以少动、迟钝或姿势改变为首[[发症]]状。逐渐加剧、主要有[[静止性震颤]]、肌张力增高、运动迟缓或运动缓慢、[[自主神经]]障碍。 1.[[症状]] (1)早期症状:病人最早期的症状常难以察觉,易被忽略。有人称之为亚临床状态。病人活动缺乏灵活性,少动,逐渐出现[[脊柱]]、四肢不易弯曲,随着病情进展表现为[[步幅]]变小,前冲说话声音变小,颈、背、肩部及[[臀部疼痛]]、[[疲劳]],[[睑裂]]轻度变宽,呈凝视状。 (2)典型症状: ①震颤(tremor):常为首发症状,占PD80%。特点为静止性震颤、[[主动运动]]时不明显。多由一侧[[上肢]]的远端([[手指]])开始,然后逐渐扩展到同侧[[下肢]]及对侧上、下肢。下颌、[[口唇]]、[[舌头]]及[[头部]]一般均最后受累。震颤较为粗大,频率为4~8次/s(4~8Hz),能为意识暂时控制但不持久,激动及疲劳时加重,[[睡眠]]时消失。[[拇指]]与屈曲的[[食指]]呈“搓丸样”(pill-rolling)动作。年轻者多发单侧或先从一侧发病,老年者几乎为双侧性。让病人一侧肢体运动如反复握拳或松拳,可引起另一侧肢体出现震颤,该试验有助于发现早期轻微震颤。[[肌电图]]上,节律性的发放与[[协同肌]]及[[拮抗肌]]的交替活动相一致,另外在主动运动过程中,尚可出现手指、手的细小不规律的伸性[[动作性震颤]],肌电图缺乏[[动作电位]]交替发放的特征。15%的PD病人在整个病程中没有震颤出现。部分病人可合并姿势性震颤。 ②肌[[强直]](rigidity):PD病人的肌强直是由于[[锥体外系]]性肌张力增高,促动肌与拮抗肌的肌张力都有增高。[[被动运动]][[关节]]时始终保持增高阻力,类似弯曲软铅管的感觉、故称“[[铅管样强直]]”;如部分病人合并有震颤,则在伸屈肢体时可感到在均匀的阻力上出现断续的停顿,如齿轮在转动一样,称为“[[齿轮样强直]]”(cogwheel rigitidy)。由于肌张力增高及不平衡,常表现姿势的异常:呈头部前倾,躯于前弯,上肢[[前臂]]内收,[[肘关节屈曲]],[[腕关节]]直,[[掌指关节]]屈曲的特殊姿势。老年病人肌强直可引起[[关节疼痛]],是由于肌张力增高使关节的血供受阻所致。一些[[临床试验]]有助于发现轻微的肌强直。 A.让病人运动对侧肢体,可使被检测肢体肌强直更明显。 B.当病人处于仰卧位,快速将其头下的枕头撤离时,头部常缓慢落下(Head dropping test)。 C.让病人把双肘置于桌上,使双前臂与桌面成垂直位置、并让其双臂及腕部肌尽量放松。正常人此时腕关节与前臂约成90°屈曲,而在本病病人则腕关节或多或少仍保持伸直位置,俨若铁路上竖立的路标。称为“路标现象”。 ③运动迟缓(brady akinesia):是PD中基底节功能不全的特征性症状,严重时呈现为运动不能。表现各种动作缓慢,如系鞋带、穿衣、剃须、刷牙等动作缓慢或困难。面部表情少,瞬目动作减少甚至消失,称为“[[面具脸]]”。起步困难,克服惯性的能力下降,停止运动困难,改变运动姿势困难,一旦迈开脚步的小步伐,双足擦地而行,称“[[小步态]]”。越走越快,缺乏伴随的双臂摆动,躯干前冲,不能立即停止,称“[[慌张步态]]”。遇障碍时,步履踌躇或暂停步,以小步幅,连同头部、躯干一起转身绕弯。[[语言障碍]]可表现为发音低、[[构音不清]]、[[口吃]]或重复语言,称为“慌张语言”。写字时颤抖、歪曲、行距不匀、越写越小,称为“小写症”。这些特征性的运动不良亦可表现为[[吞咽困难]],[[咀嚼]]缓慢,可表现为[[紧张]]或激动,突然发生一切动作停顿,有如[[冻僵]],称为冻结现象(freezing effect),短暂即过。与之相反出现反常运动(kinesia paradoxia),即短暂解除少动现象而表现正常活动,在罕见情况下,如应急状态也有显著有效的运动,称为矛盾运动。开-关现象(on-off phenomenon),系突然的活动不能和突然的活动自如。特殊[[体征]]可有反复轻敲[[眉弓]]上缘可诱发[[眨眼不止]](myerson)。两眼球向上同向凝视及会聚运动受限,即[[动眼危象]],多见于[[脑炎]]后及药源性[[帕金森]][[综合征]]。 ④自主神经[[功能障碍]]:常见[[唾液分泌]]过多致[[流涎]]。[[皮脂腺]]过度分泌及出汗增多,使[[皮肤]]尤其是[[面部皮肤油腻]]。[[血压偏低]]易出现[[体位性低血压]],但很少出现[[晕厥]],以老年病人多见,[[生化]]检查发现[[酪氨酸]]含量减少[[血浆]]肾素和[[醛固酮]]水平低下有关。但血钠正常,提示为周围的[[交感神经]]缺陷。病人可[[顽固性便秘]],[[排尿]]不尽,滴尿,[[尿失禁]]等。其[[病理]]基础为[[迷走神经背核]]损害及交感神经[[机能障碍]]。 ⑤[[精神障碍]]:常见为[[抑郁症]],通常轻中度,罕见[[自杀]]。约40%的PD病人在其病程中有[[抑郁]]。其特征性表现为[[厌食]],[[睡眠障碍]]和性欲缺乏。其次为[[痴呆]],其在PD中发生率为12%~20%。且其一级亲属中患有痴呆危险性极高。其他症状有情感淡漠,思维迟钝、缓慢,性格改变可见孤独、自闭等。 2.体征 (1)早期特征性体征为眨眼率减少。通常健康人眨眼频率在15~20次/min,而PD病人可减少至5~10次/min。 (2)典型体征:①“[[纹状体]]手”:呈掌指关节屈曲,近端[[指间关节]]伸直,远端指间关节屈曲;同时亦可发生[[足畸形]]。②myerson症:叩出[[鼻梁]]或眉间不能抑制瞬目反应。③动眼危象(oculogyric crisis):两眼[[球间]]向凝视的强直性[[痉挛]],通常两眼球上视者常见,侧视及下视少见,反复发作,常常合并有颈、口和肌痉挛。④[[开睑及闭睑失用]]:不自主的提睑肌抑制及[[眼轮匝肌]]抑制。 (3)不典型体征:膝[[反射]][[变异]]大,可以正常,亦难于引出,亦可活跃,仅限于单测的PD病人,双侧膝反射对称的,呈屈曲性的反射,下额反射和额反射很少增高。 典型的[[震颤麻痹]]诊断并不困难。根据典型的震颤、强直、运动减少等症状,结合搓丸样动作、铅管或齿轮样肌强直、面具脸、小写症、慌张步态等体征,一般均可做出诊断。 ==老年人帕金森病的诊断== ===老年人帕金森病的检查化验=== 1.常规[[实验室检查]] 一般均在正常范围,个别可有[[高脂血症]]、[[糖尿病]]、异常[[心电图]]等改变。 2.血[[脑脊液]]检查 可检出[[多巴胺]]水平降低,其[[代谢]]产物高[[香草酸]]浓度降低。[[5-羟色胺]]的代谢产物与-羟[[吲哚]][[醋酸]]含量减低;多巴胺β[[羟化酶]]降低;脑脊液中[[生长抑素]]明显降低及-[[氨基丁酸]]水平减低等。 3.分子[[生物学]]检查 [[生化]]检测采用[[高效液相色谱]](HPLC),可检测到脑脊液及尿中HVA含量降低。[[基因检测]]采用[[DNA]]印迹技术(southern blot),PCR、DNA序列分析等在少数家族性PD病人可能会发现[[基因突变]]。 1.脑[[CT]]、[[MRI]]检查 一般无特征性所见,老年病人可有不同程度[[脑萎缩]]、[[脑室]]扩大,部分病人伴脑腔隙性[[梗死]]灶,个别出现[[基底节钙化]]。近来有学者证明MRI中PD病人于T1加权象可见[[白质]][[高信号]],且出现于半卵圆中心的前部及[[侧脑室前角]]周围白质。 2.功能显像检测 采用PET或SPECT与特定的[[放射性核素]]检测。如6-18氟-[[左旋多巴]](6-FD)研究多巴胺的代谢可获得有关[[多巴胺受体]]的密度及亲和力的信息,并发现PD病人脑内多巴胺代谢功能显著降低,在临床[[症状]]出现之前即可发现[[纹状体]]的吸收指数小于正常。[[疾病]]早期可发现D2型多巴胺受体活性早期超敏([[代偿]]期),后期低敏(失代偿期),以及多巴胺[[递质]]合成减少,对早期诊断、鉴别诊断及病情进展监测均有价值。但造价昂贵,尚未广泛用于临床实践中。 ===老年人帕金森病的鉴别诊断=== 需与下列原因所致的[[症状]]相鉴别: 1.[[感染]] [[脑炎]]后可以出现[[震颤麻痹]][[综合征]],但其发病可发生于任何年龄,若有明确的脑炎史则更可帮助鉴别。 2.中毒 多见于锰或[[一氧化碳中毒]],患者往往有一氧化碳中毒史或长期锰[[接触史]],以后逐渐出现震颤、[[强直]]等症状。 3.药物 某些药物如[[吩噻嗪]]类可阻断[[多巴胺]]的[[突触传递]]而引起震颤、强直等症状。另外如利舍平可阻碍多巴胺在[[轴突]]末端的储存,[[甲基多巴]]的[[代谢]]产物可竞争[[多巴胺受体]],这些药物可产生震颤麻痹综合征的症状。其服药史及停药后症状恢复可资鉴别。 4.[[外伤]] [[脑震荡]]、[[脑挫裂伤]]等[[脑外伤]]后可引起震颤麻痹综合征的症状,其外伤史可资鉴别。 5.[[动脉硬化]] 多半由于[[脑动脉硬化]]或[[多发性脑梗死]]后引起,其[[临床表现]]除有[[帕金森]]综合征的症状外,尚合并有[[痴呆]]等原发病症状。 ==老年人帕金森病的并发症== 可并发僵直、[[运动障碍]]、[[感染]]和意外[[骨折]]等。 ==老年人帕金森病的预防和治疗方法== PD病因及发病机制尚未清楚、[[一级预防]]难以实施。重点为二级、[[三级预防]]。在[[二级预防]]中,根据[[遗传病]]因采取干扰措施。PD病人亲属,尤其是[[一级亲属]]为易患人群,重点为早期发现,早期诊断,早期治疗。病人在发病前往往已有相当长时间的[[症状]]前时期,即亚临床状态,病人多少会感觉到运动不灵活,比以前明显减慢等,易被认为[[衰老]]而忽略。通过定期就诊,检查体内相关酶及[[激素]]水平变化,必要时做正电子发射[[断层扫描]](PET)检查[[纹状体]]早期功能是否受损等措施进行保护性、预防性治疗,干扰病因、[[病理]]机制,即干扰[[神经细胞]]的死亡,阻止或至少减慢本病的进展。针对Ⅲ级预防,重点预防[[合并症]],晚期病人大多数丧失生活能力,长期卧床易合并[[感染]]及意外[[骨折]]等。以[[康复医学]]方法(见[[康复治疗]])通过社区或[[康复中心]]指导站指导用药及训练,定期随访、上门服务。由家属作为[[监护人]]协助配合,有条件地区可实行计算机网络化管理,边远地区亦可通过随访、问卷调查及其他通讯方式进行指导,最终目的达到延缓病情进展,有效控制、预防合并症出现。 ===老年人帕金森病的西医治疗=== (一)治疗 PD的治疗可以从3个不同方面来进行,首先治疗目的是使病人尽快地恢复功能,延缓病程进展,减轻[[症状]],即对症治疗,目采前采用药物治疗。其次是保护性、预防性治疗,以二、[[三级预防]]为主,重点用[[康复治疗]],第3是修复性治疗,通过[[神经细胞]][[移植]],提供新的神经细胞,产生较多的[[多巴胺]]。 1.常规治疗 (1)药物治疗:历经多年的临床实践,逐渐积累,不断总结经验,初步制定了一些用药原则,但部分内容仍有很大争议,随科研水平进展将不断完善。药物治疗原理是恢复[[纹状体]]DA和ACH两大[[递质]]系统的平衡,但药物不能阻止病情发展,需终身服用。原则为:小剂量开始,缓慢递增,以最小剂量维持,根据年龄、症状类型、严重程度、禁忌证、价格及经济承担能力等选择治疗方案,合理选择[[联合用药]]时机。 ①[[抗胆碱能药]]物:对震颤和肌[[强直]]有一定效果,对动作迟缓无效,用于以震颤突出且年龄轻病人。常用药物: A.[[苯海索]]([[安坦]])1~2mg,3次/d,口服。 B.[[丙环定]]([[开马君]],Kemadrin)以2.5mg开始,3次/d,口服,逐渐增至日量20~30mg,分3次口服。其他还有赛克立明(环戊[[丙醇]])、[[比哌立登]]([[安克痉]],Akineton)、[[苯海拉明]](Benadryl)、[[苯扎托品]]([[苯甲托品]],Cigentin)等。后二者同时有[[抗组织胺]]作用。主要[[副作用]]:[[口干]]、[[尿潴留]]、[[视物模糊]]、[[便秘]]及排汗障碍。中枢[[不良反应]]如记忆力减退、[[精神错乱]]、[[幻觉]],老年人忌用,由于此类药[[治疗指数]]差,故建议限制应用。 ②[[金刚烷胺]](Amantadine):可能增加[[突触]]前的DA的合成与释放,抑制DA的再摄入。对少动、强直、震颤均有轻度作用。与[[左旋多巴]](L-Dopa)有协同作用,早期病人可单独或与苯海索合用。起始剂量50mg,2~3次/d,1周后可增至100mg,2~3次/d,一般不宜超过300mg/d,老年人剂量不宜超过200mg/d。缺点为单一治疗数月后疗效下降。此药安全,不良反应多较轻,一过性,且为可逆性,其不良反应有踝部[[水肿]],[[下肢]][[网状青斑]],口干,不宁,[[神志模糊]]等,其由[[肾脏]]排除,故肾功不全、[[癫痫]]、严重[[胃溃疡]]、[[肝病]]病人慎用。[[哺乳期]]妇女禁用。 ③左旋多巴及[[复方左旋多巴]]:左旋多巴(L-Dopa)为DA合成[[前体]],可透过[[血脑屏障]]进入脑内,由DA[[神经元]]摄取后转变成DA发挥替代治疗作用。左旋多巴制剂在目前仍是缓解症状最基本而有效的药物。对震颤、强直、运动迟缓等均有较好的疗效。由于左旋多巴约95%在脑以外脱羧成为DA。0.5%~1%进入脑内。并导致外周[[胃肠道]]、[[心血管系统]]副作用。为减少副作用,增强疗效,目前国内外已先后生产复合左旋多巴。由左旋多巴与外周多巴胺[[脱羧酶]][[抑制剂]](DCI)组成。即提高疗效,又使左旋多巴用量减少4/5~3/4。临床使用的复方左旋多巴有标准片、[[控释片]]、水溶片等不同[[剂型]]。常用标准片有左旋多巴/[[卡比多巴]]([[心宁美]]),它是卡比多巴([[甲基多巴肼]])与左旋多巴的复合制剂,两种成分比例为1∶10或1∶4,其备剂有10/100,25/100,25/250,其控释片为50/200。另一种为左旋多巴/[[苄丝肼]]([[美多巴]]),由左旋多巴加苯丝肼组成(25/100)同样有[[息宁]]控释片(Sinemet CR)和美[[多巴]]液体动力平衡系统(Madopar.HBS)。水溶片有弥散型左旋多巴/苄丝肼(美多巴,Madopar Dispersible) A.用药时机:目前争议较大的是何时开始复方左旋多巴治疗。由于本药需长期服用,连续服用2~4年后疗效减退,或发生晚期症状波动和[[运动障碍]]等[[并发症]],或加速病情进展。部分国内外学者主张组持低剂量、缓慢增量,即"Low”和"Slow”。近年国内专家主张:只要诊断明确,症状明显,工作效率或生活质量受到影响,抗胆碱能制剂效果不佳或无效,即可应用。但注意剂量不易过大。一般应根据病人年龄、工作类型等决定用药。年轻病人可早期应用其他PD药物以延长治疗过程。因职业需要必须应用左旋多巴时可联合用药以减少左旋多巴剂量。年老病人可考虑早期选用左旋多巴。因为发生运动障碍并发症机会相对较少,且对联合用药耐受差。 B.用药方法:以小剂量开始,视病情需要逐渐增量,以最低[[有效剂量]]作为维持量。 a.标准片:左旋多巴常用剂量以62.5mg开始,2~3次/d,视病情每隔2~4天增至125mg,最大不应超过250mg(有报道375~1000mg),3~4次/d;为减少[[蛋白]]竞争作用,以[[空腹]]用药效果好,于餐前1h或餐后2h服药。长时期、大组病例观察用药数年后,即使无严重不良反应药效也衰减,故最好联合应用[[受体激动剂]]。 b.控释片(Sinemet CR或Madopar125HSB):其有效药物血浓度比较稳定延长[[血浆]]及脑的半衰期,故作用时间长,有利于控制症状波动或不伴有症状波动的早期轻症病人。但[[生物利用度]]低,起效慢,日用量较标准化片增加20%~30%。由标准片转换成控释片时,应提前服用。长期应用左旋多巴疗效衰减,为清除药物的[[代谢]]产物,恢复[[受体]]的敏感性,可住院期间,严密观察下停药7~10天(休假[[疗法]]),可降低左旋多巴用量,减少并发症,对缓解精神症状有效。日间低蛋白饮食有助于左旋多巴吸收。 c.水溶片:特点是易在水中溶解,口服吸收快、起效快(10min),作用时间同标准片。适用于[[吞咽障碍]]。清晨运动不能“开”期延迟,下午“关”期延长,剂末[[肌张力障碍]]病人。 C.副作用:分周围型和中枢型两类。前者为[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹部不适]]、[[肝功能]]损害;[[心律失常]](偶见),[[直立性低血压]];尿潴留、[[尿失禁]]、[[血尿]]、[[肾功能]]损害。故有严重[[内脏]]疾患,[[前列腺肥大]]及狭角型[[青光眼]],[[临产]]期孕妇,已知对本药[[过敏]]者,[[血液]]病、[[内分泌疾病]]慎用,严重者禁用。后者有症状波动、运动障碍(异动症)和精神症状等。症状波动,运动障碍是常见的远期并发症,多在用药4~5年后出现。症状波动(motor fluctuation)有3种形式: 疗效减退(Wearing-off)或剂末恶化(end of dose delerioration):指每次用药的有效作用时的缩短,症状随血液[[药物浓度]]发生规律性波动,文献报道可由服药第1年的4h降至第11年的21h,原因是DA受体处左旋多巴血浓度低下有关。可增加每天服药次数或增加每次服药剂量,或改用缓释剂,也可加用其他辅助药物。 “开-关”现象(on-off phenomenon):指症状在突然缓解(“开期”)与加重(“关期”)之间波动,“开期”常伴多动;多见于病情严重者。发生机制不详,可能是DA受体间歇阻滞或分子结构变化所致。与服药时间、[[血药浓度]]无关。处理困难,可试用DA受体激动剂。文献报道美国应用Sinemet-CR4获得好的效果。 僵住(冻结)现象(Freezing Episodes):运动功能在较短时间内,突然、短暂、完全地被抑制。可因[[紧张]]激动等精神因素诱发。是左旋多巴慢性[[中毒]]及病情进展的结合产物,可能与[[蓝斑]]NE[[神经元变性]]有关。文献报道:左旋多巴+脱羧酶抑制剂+苏3、4-2羟[[苯基]][[丝氨酸]](DOPS),后者剂量从100mg/d渐增至1200mg/d,可改善冻结现象。运动障碍(dyskinesia)又称异动症,可表现为手足徐动、舞蹈、肌张力障碍及[[肌阵挛]],或者其混合,可累及头面部、四肢、躯干,有时表现为单调刻板的不自主动作。主要有3种形式:①剂峰运动障碍(rink-dose dyskinesia):表现为改善-运动障碍-改善过程,常出现在血药浓度高峰期(用药1~2h),[[用药过量]]或DA受体超敏有关,减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象,晚期病人需同时加用DA受体激动剂;②双相运动障碍(biphasie dyskinesia):表现运动障碍-改善-运动障碍过程,在剂峰和剂末均可出现,机制不清,治疗困难;可试用DA受体激动剂或增加左旋多巴剂量及服药次数;③肌张力障碍(dystonia):常表现为足或[[小腿]][[痛性肌痉挛]],多发生于清晨服药之前,可在睡前服用复方左旋多巴控程剂或长效DA受体激动剂,或在起床前服用弥散美多巴或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴剂量做相应增减,精神症状表现形式多种多样,如[[抑郁]]、[[焦虑]]、错、幻觉、梦境、欣快、躁动、精神错乱等,对严重[[精神障碍]]可加用[[抗精神病药物]][[氯氮平]]等。 ④DA受体激动药:指对[[中枢神经系统]][[多巴胺受体]]直接刺激的药物。临床应用最多的是[[麦角碱]]类。年轻早期病人可以单独应用,国外长期观察结论:单一应用疗效不如左旋多巴,最好与其联合应用。应从小剂量开始渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。不良反应类似左旋多巴,症状波动和运动障碍发生率较高。此类常用药有[[溴隐亭]](bromocriptine)、[[培高利特]]([[硫丙麦角林]])、利舒脲([[麦角]]乙脲)、[[吡贝地尔]]([[泰舒达]][[缓释片]])、[[阿扑吗啡]](apomorphine),一批新型DA受体激动药如卡麦角林(cabergoline),罗匹尼罗(ropinirole),[[普拉克索]](pramipexol)已在国外应用。①溴隐亭:能选择性作用D2受体,有强激动作用,对D1受体有弱[[拮抗]]碱作用,开始0.625mg,晨服,每隔3~5天增加0.625mg,分次服6~8周内达到治疗效果;通常治疗剂量7.5~15mg/d,最大不超过25mg/d;亦有报道该药可用于老年少动,震颤有效,对左旋多巴治疗中出现[[多动症]],开-关现象,剂末现象等有效,老年5~10mg/d为好,但注意[[心血管]]病,活动性[[溃疡]],精神障碍禁用,大剂量(140mg/d),长期(10年以上)用药者可导致[[胸膜]]-[[肺纤维化]]。②培高利特(硫丙麦角林)对D1、D2受体均有激动作用,半衰期长(平均30h)用量为溴隐亭的1/10,抗PD作用较溴隐亭长,从小剂量(0.025mg/d)开始,渐增量直至最低有效剂量,一般有效剂量0.375~1.5mg/d,最大不超过2.0mg/d。③利舒脲(麦角乙脲),选择性作用D2受体,多用于左旋多巴治疗出现疗效减退,症状波动,开-关现象者,一般从0.1mg开始,渐增,可达3~5mg/d。 ⑤[[单胺氧化酶]]B抑制药:[[司来吉兰]](丙炔[[苯丙胺]])为选择性单胺氧化酶B([[MAO]]-B)抑制剂,与左旋多巴合用能增强左旋多巴的疗效,并减少左旋多巴用量的1/4。近年来研究发现,PD神经元损伤与[[星形胶质细胞]]的改变有关,在[[星形细胞]]内MPTP可转为MPP+MAO-B介导形成,并损害神经元MAO-B抑制剂,能抑制MAO-B,阻断MPTP向MPP+转化。同时MAO-B也有抗氧[[自由基]]作用,故此药前景广泛。国外报道其与[[维生素E]]合用(称DATATOP方案),能保护[[神经]]应用于早期轻病人,并能延缓[[疾病]]进展,减轻症状,常用量:2.5~5mg,2次/d,宜在早、午口服(晚间服用易引起[[失眠]])。副作用有口干、[[食欲不振]]、[[体位性低血压]]等,有[[溃疡病]]慎用。 ⑥[[儿茶酚]]-氧位-[[甲基转移酶]](COMT)抑制剂:[[托卡朋]](亦称tasmar答是美)和[[恩他卡朋]](亦称comtan柯丹)通过抑制L-Dopa在外周的代谢,使血浆L-Dopa浓度保持稳定,并能增加左旋多巴进脑量;托卡朋还能阻止脑内DA降解,使脑内DA含量增加,与左旋多巴合用可增强后者疗效,单独应用无效。有效剂量:100~200mg,3次/d服用。副作用有[[头痛]]、[[多汗]]、口干、[[腹泻]]、[[转氨酶升高]]、[[腹痛]]等。用药期间须监测肝功能。 (2)[[外科]]治疗:[[立体定向手术]]治疗PD始于20世纪40年代。于20世纪50~60年代曾广泛推行。先后进行过[[皮质]]运动区、前回后部破坏术、脑立体定向技术[[电解]]破坏[[苍白球]]内侧部及豆状襻,[[丘脑]][[腹外侧核]]毁坏术。但先后遗留肢瘫,震颤控制不持久,且双侧震颤危险性大等后果。近年来随着[[微电极]]引导定向技术的发展、利用微电极记录和分析[[细胞]]放电特征。可以精确定位神经元功能,以便消除震颤、肌强直,提高手术安全性。目前常用手术方法有苍白球、丘脑毁损术及深部脑刺激术(DBS),以达到降低基底节高抑制性输出。特别是针对DBS选择丘脑中间核(VIM)为最佳靶点,采用慢性刺激方法技术安全可靠,并发症少,疗效持久。适应证为药物治疗失效,不能耐受或出现异动症者,年龄较轻、震颤伴有语言[[构音障碍]]者,或药物性运动障碍者。年轻震颤,强直为主单侧者效果较好,术后仍需药物治疗。 2.[[细胞移植]]及[[基因治疗]] 近年来先后出现自体[[肾上腺髓质]]及异体[[胚胎]][[中脑]][[黑质]]细胞移植到纹状体的成功例子,可以纠正DA递质缺乏,改善运动症状。但有50%病人症状改善,死亡及病残率为15%,且存在[[供体]]来源有限,远期疗效不肯定及[[免疫排斥]]等。移植[[基因]]过程的细胞或直接用载体介导的基因[[转染]]方法,以及特异性的促多巴胺能神经[[生长因子]]是治疗PD最有效的方法。目前已[[克隆]]出[[酪氨酸羟化酶]]基因(THCDNA),其中已通过[[反转录病毒]]已将1、2两型的THCDNA转染至[[成纤维细胞]]或AtT-20细胞,并获得有酪氨酸羟化酶活性的表达。但此方法处于动物实验阶段,技术不成熟,不能应用临床。 3.择优方案 由于PD治疗是终身性的,外科治疗早期不易被病人及家属接受,故药物的选择尤为重要,同时康复治疗伴随着药物治疗的始终,综合近年来药物治疗进展,在掌握每种药物特点前提下,笔者认为从以下3个面考虑: (1)早期轻患,以预防病情进展的干扰治疗。MAO-B抑制药+维生素E(DATATOP方案):司来吉兰(Selegiline)5mg,1次/d,口服+维生素E100mg,2~3次/d,口服。 (2)早期发病年轻者,无运动迟缓者首选方案。抗胆碱能药或加金刚烷胺类:①苯海索2mg、3次/d口服,逐渐增至4mg、3次/d口服。②苯海索2mg、2~3次/d口服+金刚烷胺50mg、3次/d口服。 (3)病情进展,上述方案无效可选用低剂量复合L-Dopa+DA受体激动剂:左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3~4次/d口服+溴隐亭(Bromocriptine)1.25~2.5mg、2次/d口服,每隔5日增加2.5mg直至最佳疗效的最小剂量。应用3~4年,根据病情可向L-Dopa控释剂+DA受体激动剂过度以防止运动障碍副作用。例如:左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴与左旋多巴成1∶4比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片,晚1片口服+溴隐亭1.25~2.5mg、2次/d口服,每隔5日增加2.5mg直至最佳疗效的最小剂量。 随着科学不断发展,基因治疗在实验中获得成功将是最有前途的治疗。 4.康复治疗 康复治疗作为辅助手段对改善症状也可起到一定作用,其方法包括以下10个面内容。 (1)运动方法:ROM训练,肌力增强训练,耐力训练、平衡训练、[[步态训练]]、[[易化技术]]、[[关节]]松动术,[[运动处方]]等。 (2)[[作业疗法]]:①[[生物]]机械法;②神经生理学方法。 (3)[[理疗]]:包括高、中、低频电刺激治疗[[疼痛]],[[生物反馈]]等。 (4)传统疗法:[[针灸]]、[[按摩]]、拳术、[[气功]]等。 (5)语言疗法。 (6)[[康复工程]]疗法。 (7)文体疗法。 (8)[[心理疗法]]。 (9)[[康复护理]]。 (10)[[社会康复]]。 中枢神经损伤的[[康复]]目标是通过[[物理疗法]]、作业疗法为主的综合措施,最大限度地促进功能障碍恢复,防止废用和误用[[综合征]],减轻[[后遗症]],充分强化和发挥残余功能。通过[[代偿]]和使用辅助工具,以及生活环境的改造等,以争取达到生活自理,回归社会。PD病人的康复治疗始终随着疾病的发生、发展。由于每个病人的病情程度及预后影响因素不同,其预后存在很大的差异。 (二)预后 [[帕金森病]]是进行性[[变性]]疾病,所有药物治疗均只能改进患者生活和工作质量,但不能阻止疾病发展,患者最终将丧失生活能力。从症状看,以震颤为主者,预后较好,而老年人以少动为主,故其预后较差。其致残率为:病程1~5年致残25%,6~9年,10~14年。引起帕金森病死亡的主要原因为疾病晚期由于少动引起的并发症,如[[褥疮]]及[[败血症]]、[[心衰]]、[[肺部感染]]和[[泌尿系感染]]等,它们分别占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨[[副交感神经]]兴奋和左旋多巴作用减弱,帕金森病患者多死于清晨。 ==参看== *[[神经内科疾病]] <seo title="老年人帕金森病,老年人帕金森病症状_什么是老年人帕金森病_老年人帕金森病的治疗方法_老年人帕金森病怎么办_医学百科" metak="老年人帕金森病,老年人帕金森病治疗方法,老年人帕金森病的原因,老年人帕金森病吃什么好,老年人帕金森病症状,老年人帕金森病诊断" metad="医学百科老年人帕金森病条目介绍什么是老年人帕金森病,老年人帕金森病有什么症状,老年人帕金森病吃什么好,如何治疗老年人帕金森病等。帕金森病(Parkinson&rsquo;s disease,..." /> [[分类:神经内科疾病]]
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