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生物化学与分子生物学/血红素的生物合成
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{{Hierarchy header}} 成熟[[红细胞]]中,[[血红蛋白]](hemoglolin,[[Hb]])占红细胞内[[蛋白质]]总量的95%,它是[[血液]]运输O2的最重要物质,和CO2的送输亦有一定关系。血红蛋白是由4个[[亚基]]组成的四聚体,每一亚基由一分子[[珠蛋白]](globin)与一分子血红素(heme)缔合而成。由于珠蛋白的[[生物合成]]与一般蛋白质相同,因此本节重点介绍血红素的生物合成。 血红素也是其它一些蛋白质,如[[肌红蛋白]](myoglobin),[[过氧化氢酶]](catalase),[[过氧化物酶]](peroxidase)等的辅基。因而,一般[[细胞]]均可合成血红素,且合成通路相同。在人红细胞中,血红素的合成从早动红细胞开始,直到[[网织红细胞]]阶段仍可合成。而成熟红细胞不再有血红素的合成。 ===(一)血红素的合成通路(过程)=== 血红素合成的基本原料是[[甘氨酸]]、[[琥珀酰辅酶]]A及Fe++。合成的起始和终末过程均在[[线粒体]],而中间阶段在胞液中进行。合成过程分为如下四个步骤: 1.δ-氨基-γ-[[酮戊酸]](δ-aminplevulinicacid,ALA)的生成:在线粒体中,首先由甘氨酸和琥珀酰辅酶A在ALA[[合成酶]](ALa synthetase)的[[催化]]下缩合生成ALA。ALA合成酶由两个亚基组成,每个亚基[[分子量]]为60,000。其[[辅酶]]为[[磷酸吡哆醛]]。此酶为血红素合成的限速酶,受血红素的[[反馈]]抑制。 {{图片|gra9azst.jpg|}} 2.卟胆原的生成:线粒体生成的ALA进入胞液中,在ALA[[脱水酶]](ALa dehydrase)的催化下,二分子ALA[[脱水]]缩合成一[[分子]]卟胆原(prophobilinogen,PBG)。ALA脱水酶由八个亚基组成,分子量为26万。为含[[巯基]]酶。 {{图片|gra9aqbh.jpg|}} 3.[[尿卟啉]]原和[[粪卟啉原]]的生成:在胞液中,四分子PBG[[脱氨]]缩合生成一分子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ,UPG Ⅲ)。此反应过程需两种酶即尿卟啉原[[合酶]](uroporphyrinogen synthetase)又称卟胆原[[脱氨酶]](PBGdeaminase)和尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogenⅢ cosynthase)。首先,PBG在尿卟啉原合酶作用下,脱氨缩合生成线状[[四吡咯]]。再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化,环[[化生]]成尿卟啉原Ⅲ。[[无尿]][[卟啉]]原Ⅲ同合酶时,线状四吡咯可自然环化成尿卟啉原Ⅰ(UPG-Ⅰ),两种尿卟啉原的区别在于:UPGⅠ第7位结合的是[[乙酸基]],第8位为[[丙酸基]];而UPg Ⅲ则与之相反,第7位是丙酸基,第8位是乙酸基。正常情况下UPG-Ⅲ与UPG-Ⅰ为10000:1。 {{图片|gra9atc7.jpg|}} 式中A代表乙酸基,P代表丙酸基 尿卟啉原Ⅲ进一步经尿卟啉原Ⅲ[[脱羧酶]]催化,使其四个乙酸基(A)脱羧变为甲基(M),从而生成粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ,CPG Ⅲ)。 4.血红素的生成:胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体中,在粪卟啉原氧化脱羧酶作用下,使2、4位的丙酸基(P)脱羧脱氢生成乙烯基(V),生成[[原卟啉]]原IX。再经原卟啉原IX[[氧化酶]]催化脱氢,使连接4个吡咯环的甲烯基氧化成甲[[炔基]],生成原卟啉IX。最后在亚铁螯合酶(ferrochelatase)催化下和Fe2+结合生成血红素。(图10-18)。 {{图片|gra9awic.jpg|}} A.乙酸基 P.丙酸基 M.甲基 V.乙烯基 图10-18 血红素的生物合成及其调节 血红素生成后从线粒体转入胞液,与珠蛋白结合而成为血红蛋白。正常成人每天合成6克Hb,相当于合成210mg血红素。 ===(二)血红素合成的调节=== 血红素的合成受多种因素的调节,其中主要是调节ALA的生成。 1.ALA合成酶 血红素合成酶系中,ALA合成酶是限速酶,其量最少。血红素对此酶有反馈抑制作用。目前认为,血红素在体内可与[[阻遏蛋白]]结合,形成有活性的阻遏蛋白,从而抑制ALA合成酶的合成。此外,血红素还具有直接的负反馈调节ALA合成酶活性的作用。实验表明,血红素浓度为5×10-6M时便可抑制ALA合成酶的合成,浓度为10-5~10-4M时则可抑制酶的活性。正常情况下血红素生成后很快与珠蛋白结合,但当血红素合成过多时,则过多的血红素被氧化为高铁血红素(hematin),后者是ALA合成酶的强烈[[抑制剂]],而且还能[[阻遏]]ALA合成酶的合成。 [[雄性激素]]——[[睾丸酮]]在[[肝脏]]5β-[[还原酶]]作用下可生成5β-氢睾丸酮,后者可诱导ALA合成酶的产生,从而促进血红素的生成。某些[[化合物]]也可诱导ALA合成酶,如[[巴比妥]]、[[灰黄霉素]]等药物,能诱导ALA合成酶的合成。 2.ALA脱水酶与亚铁螯合酶:ALA脱水酶和亚铁螯合酶对重金属敏感,如[[铅中毒]]可抑制这些酶而使血红素合成减少。 3.[[造血生长因子]]:目前已发现多种造血生长因子,如多系(multi)一集落[[刺激因子]],[[中性粒细胞]]-[[巨噬细胞]][[集落刺激因子]](GM-CSF)、[[白细胞介素]]3(IL-3),及[[促红细胞生成素]]等。其中促红细胞生成素(erythropoiefin,EPO)在红细胞生长,[[分化]]中发挥关键作用。人EPO[[基因]]位于7号[[染色体]]长臂21区,由4个[[内含子]]和5个[[外显子]]组成。所编码的[[多肽]]由193个[[氨基酸残基]]组成。在分泌过程中经水解去除[[信号肽]],成为166个[[氨基酸]]的成熟肽。分子量为18398。EPO为一种[[糖蛋白]],由多肽和[[糖基]]两部分组成,总分子量为34000。糖基在Epo合成后分泌及[[生物]]活性方面均有重要作用。成人[[血清]]Epo主要由[[肾脏]]合成,[[胎儿]]和[[新生儿]]主要由肝脏合成。当循环血液中红细胞容积减低或机体[[缺氧]]时,肾分泌Epo增加。Epo可促进原始红细胞的[[增殖]]和分化、加速有核红细胞的成熟,并促进ALA合成酶生成,从而促进血红素的生成。 此外铁对血红素的合成有促进作用。而血红素又对珠蛋白的合成有促进作用。 血红素[[合成代谢]]异常而引起卟啉化合物或其前身体的堆积,称为[[卟啉症]](porphyria)。先天性红细胞生成性卟啉症(congenitalerythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶,而使线状四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的转变受阻,致使尿卟啉原Ⅰ生成增多。病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和[[粪卟啉]]Ⅰ出现。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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