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生物化学与分子生物学/细胞癌基因的激活
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{{Hierarchy header}} [[细胞]][[癌基因]]的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情况下转变成致癌性的,大体上有以下几种激活方式。 1、插入激活 例如[[逆转录病毒]]MoSV[[感染]]鼠类[[成纤维细胞]]后,[[病毒基因组]]的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处,使c-mos处于LTR的强[[启动子]]和[[增强子]]作用之下而被激活,导致成纤维细胞转化为[[肉瘤]]细胞,又如禽类[[白细胞]][[增生]][[病毒]]ALV的E成分整合到鸡细胞[[基因组]]c-myc附近。可使c-myc激活。因此在[[基因治疗]]中使用逆转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。 2、[[突变]]激活 典型的是各种ras[[基因]]的激活,参看表22-2。 表22-2 正常Ras[[蛋白]]和转化Ras蛋白中[[氨基酸]]的[[变异]] {| class="wikitable" |- | | ras基因 | colspan="4" | 氨基酸的位置 |- | | | | 12 | | 13 | | 59 | | 61 |- | | H-ras-1来源的<br /> 正常人c-H-ras-1<br /> 人EJ[[膀胱癌]]症<br /> 人HS242[[乳癌]]<br /> 鼠Harvey病毒v-H-ras | | Gly<br /> GGC<br /> Val<br /> GTC<br /> Arg<br /> CGC | | Gly | | Ala<br /> Thr | | Gln<br /> CAG<br /> Leu<br /> CTG |- | | K-ras-2来源的<br /> 正常人c-K-ras-2<br /> 人Caalu[[肺癌]]<br /> 人SW480[[结肠癌]]<br /> 鼠Kirsten病毒v-K-ras | | Gly<br /> Lys<br /> TGT<br /> Val<br /> GTT<br /> Ser | | Gly | | Ala<br /> Thr | | Gln |- | | N-ras来源的<br /> 正常人N-ras<br /> 人[[神经母细胞瘤]]<br /> 人早幼[[粒细胞]][[白血病]][[细胞系]]<br /> 人纤维肉瘤<br /> 人AML33 | | Gly | | Gly<br /> Asp | | Ala | | Gln<br /> Lys<br /> Lys<br /> Lys |} ras基因的表达产物Ras是一种[[小分]]子G蛋白,在信号[[转导]]中起重要作用,正常Ras的作用因其自身的GTP[[酶活性]]而受到严格控制,而突变了的Rad其GTP酶活性下降或丧失,失去了原有控制,致使[[增殖]]信号持续作用,细胞发生恶性转化,如图22-3所示。 {{图片|gras3i4e.jpg|Ras与GTP/GDP的相互作用及突变的RasR的作用}} 图22-3 Ras与GTP/GDP的相互作用及突变的RasR的作用 3、[[基因扩增]] 已发现人类[[肿瘤细胞]]中[[扩增]]的细胞癌基因如下表。 表22-3 人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因 {| class="wikitable" |- | | c-onc | | [[肿瘤]] | | 扩增倍数 | | DM/HSR* |- | rowspan="2" | c-myc | | 早幼粒白血病细胞系HL60 | | 20× | | + |- | | [[小细胞]]肺癌细胞系 | | 5-30× | | ? |- | rowspan="3" | N-myc | | 原发神经母细胞瘤Ⅲ-Ⅳ级及神经母细胞瘤细胞系 | | 5-1000× | | + |- | | [[视网膜母细胞瘤]] | | 10-200× | | + |- | | 小细胞肺癌 | | 50× | | + |- | | L-myc | | 小细胞肺癌 | | 10-20× | | ? |- | rowspan="2" | c-myb | | 急粒AML | | 5-10× | | ? |- | | 结肠癌细胞系 | | 10× | | ? |- | | c-erbB | | 类[[表皮]][[癌细胞]]系,原发胶质瘤 | | 30× | | ? |- | | c-K-ras | | 原发肺癌,结肠癌,膀胱癌,[[直肠癌]] | | 4-20× | | ? |- | | N-ras | | 乳癌细胞系 | | 5-10× | | ? |} *DM:[[双微体]];HSR:均匀[[染色]]区 4、基因重排/[[染色体]][[易位]] 典型的如[[伯基特淋巴瘤]]细胞的染色体易位t(8:14),致使c-myc激活,参看表22-4和图22-4。 {{图片|gras3mj5.jpg|Burkitt[[淋巴瘤]]常见的染色体易位t(8:14)}} 图22-4 Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14) 表22-4 [[染色体异常]]与癌基因重排 {| class="wikitable" |- | | 癌基因 | | 染色体定位 | | 异常 | | 人类肿瘤 |- | rowspan="2" | c-myc | rowspan="2" | 8q24 | | t(8:14),t(8:22) | | Burkitt淋巴瘤 |- | | t(2:8) | | |- | | bcl-1 | | 11q13 | | t(11:14) | | B细胞淋巴瘤 |- | | bcl-2 | | 18q21 | | t(14:18) | | |- | | tcl-2 | | 11q13 | | t(11:14) | | T细胞淋巴瘤 |- | | c-abI | | 9q34 | | t(9:22) | | 慢粒CML |- | | bcr | | 22q11 | | ph | | |- | | c-mos | | 8q22 | | t(8:21) | | 急粒AML |- | | c-myb | | 6q22-24 | | t(6:14) | | [[卵巢癌]] |- | | c-sis | | 22q12 | | t(11:22) | | Erwing网瘤 |- | | blym | | 1q32-ter | | 缺失,HSR | | [[神经纤维瘤]] |- | rowspan="2" | c-K-ras | rowspan="2" | 6q21 | | 断裂 | | [[ANLL]] |- | | 6q[[三体性]] | | [[视网膜]]母细胞癌 |- | | c-erbA | | 17q21 | | 断裂 | | ANLL |} 已知B[[淋巴细胞]]中[[免疫球蛋白重链]][[基因表达]]十分活跃,其启动子为强启动子,且在CH-VH之间还有增强子区,c-myc易位后与IG[[重链]]基因的[[调控区]]为邻,因而被激活。正常情况下,位于c-myc5’端的两个启动子受到c-myc产物的[[反馈]]抑制,由此重排时5’端序列有丢失,结果摆脱了抑制而表达增强。 不同的癌基因有不同的激活方式,一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式,很少见c-myc的突变;而ras的激活方式则主要是突变,1985年Slamon检测了20种54例人类肿瘤中的15种癌基因,发现所有肿瘤都不止一种癌基因发生改变。细胞转化实验证明,各种癌基因之间存在协同作用。例如,单独v-myc或EJ-ras都不能使[[大鼠]][[胚胎]]成纤维细胞转化,但是若将二者[[共转染]]PEF,8天后80%的细胞发生变化,那么为什么单独EJ-ras又可使Rat-1细胞转化呢?原因是该细胞并非正常,而是已经永生化了的细胞,如果先用[[化学]]诱癌物或[[射线]]使正常大鼠原代成纤维细胞永生化,然后再用EJ-ras[[转染]],则可使之转化,因此Weingerg按转染细胞[[表型]]的变化将癌基因分为两个类,一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因,例如myc,fos等,另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于[[质膜]]和[[胞浆]]的癌基因,例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤,多因素的,不同的癌基因作用于[[肿瘤发生]]的不同阶段。 不仅癌基因之间有协同作用,癌基因与[[抑癌基因]]之间也存在协同作用。 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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