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医学微生物学/丙型肝炎病毒
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{{Hierarchy header}} 1974年Golafield 首先报告[[输血]]后[[非甲非乙型肝炎]]。1989年Choc等应用[[分子克隆]]技术获得本[[病毒基因]]克隆,并命名本病及其[[病毒]]为[[丙型肝炎]](HepatitisC)和[[丙型肝炎病毒]]([[HCV]])。由于HCV[[基因组]]在结构和[[表型]]特征上与人[[黄病]]毒和瘟病毒相类似,将其归为黄病毒科HCV。 == 一、[[生物学]]特性== '''(一)形态培养''' HCV病毒体呈球形,直径小于80nm(在[[肝细胞]]中为36~40nm,在[[血液]]中为36-62nm),为单股正链[[RNA]]病毒,在[[核衣壳]]外包绕含[[脂质]]的囊膜,囊膜上有剌突。HCV体外培养尚未找到敏感有效的[[细胞培养]]系统,但黑猩猩对HCV很敏感。 '''(二)[[基因]]结构:''' HCV-RNA大约有9500-10000bp组成,5′3′非编码区(NCR)分别有319-341bp,和27-55bp,含有几个顺向和[[反向重复序列]],可能与[[基因复制]]有关。在5′非编码区下游紧接一开放的[[阅读框]](ORF),其中基因组排列顺序为5'-C-[[E1]]-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3',能编码一长3014个[[氨基酸]]的多聚[[蛋白前体]],可经[[宿主]][[细胞]]和病毒自身[[蛋白酶]]作用后,裂解成各自独立[[病毒蛋白]],即三种[[结构蛋白]],为[[分子量]]19KD的核衣壳[[蛋白]](或称核心蛋白,C)和33KD(E1),72Kd(E2/NS1)的[[糖蛋白]],及四种分子量为23KD、52KD、60KD、116KD的非结构蛋白分别与NS2、NS3、NS4、NS5相对应。由于GP72正好与瘟病毒表面蛋白或黄病毒第一个非结构蛋白(NS1)相对应,故将GP72的基因标记称谓E2/NS1。E1和E2/NS1糖蛋白能产生抗HCV的中和作用。NS2和NS4的功能还不清楚,发现与[[细胞膜]]紧密结合在一起。NS3蛋白具有螺旋[[酶活性]],参与[[解旋]]HCV-RNA[[分子]],以协助RNA复制,NS5有依赖于RNA的[[聚合酶]]活性,参与HCV基因组复制。 '''(三)[[变异性]]:''' HCV具有显著[[异源性]]和高度可变性,对已知全部基因组序列的HCV株进行分析比较其[[核苷酸]]和氨基酸序列存在较大差异。并表现HCV基因组各部位的[[变异]]程度不相一致,如5′—CR最保守,[[同源性]]在92-100%,而3′NCR区变异程度较高,在HCV的编码基因中,C区最保守、非结构(NS)区次之,编码囊膜蛋白E2/NS1可变性最高称为高可变区。 '''(四)基因分型:''' HCV基因分型还无统一标准,因用于基因分型的部位和采用的技术方法不同,出现了各种基因分型结果,但各种[[基因型]]分类方法之间有一定的对应关系,兹举几种基因型分类法供参考(表26-2)。 表26-2 HCV基因型各种分型之间的对应关系 {| class="wikitable" |- | rowspan="2" | | colspan="9" | Simmonds |- | | 1a | | 1b | | 2a | | 2b | | 3a | | 3b | | 4a | | 5a | | 6a |- | | Okamoto<br /> Enomoto<br /> Mori<br /> Cha | | Ⅰ<br /> [[PT]]<br /> Ⅰ<br /> GⅠ | | Ⅱ<br /> K1<br /> Ⅱ<br /> GⅡ | | Ⅲ<br /> K2a<br /> Ⅲ<br /> GⅢ | | Ⅳ<br /> K2b<br /> Ⅳ<br /> GⅣ | | Ⅴ<br /> K3<br /> Ⅴ<br /> GⅣ | | K3<br /> Ⅵ<br /> GⅣ | colspan="3" | <br /> GⅤ |} 现知欧美国家多数HCV-Ⅰ型[[感染]],而亚洲国家以Ⅱ型为主,Ⅲ型次之。Okomoto报告日本[[慢性丙型肝炎]]患者和健康[[献血员]]主要为Ⅱ型感染,分别占59.3%和82.4%,而[[血友病]]人约50%为Ⅰ型感染,原因是应用输入美国进口凝因子Ⅷ。Wang氏报告我国北京慢性丙型肝炎患者86.2%为Ⅱ型感染,Ⅲ型感染为13.8%。而新疆病人Ⅲ型感染却占50%,说明不同型HCV具有一定的地区和人群分布特征。此外不同基因型感染引起临床过程和[[干扰素]]治疗反应亦表现不同,如Ⅲ型感染临床[[症状]]较重,有引起严惩[[肝病]]倾向:Ⅱ型(Simmonds 1b)感染对干扰素治疗不敏感效果差。Ⅲ型感染(Simononds 2a)用干扰素治疗效果好。 == 二、[[致病性]]与[[免疫性]]== 丙型肝炎的[[传染源]]主要为急性临床型和无症状的亚临床病人,慢性病人和[[病毒携带者]]。一般病人发病前12天,其血液即有[[感染性]],并可带毒12年以上。HCV主要[[血源]]传播,国外30-90%输血后[[肝炎]]为丙型肝炎,我国输血后肝炎中丙型肝炎占1/3。此外还可通过其他方式如[[母婴垂直传播]],家庭日常接触和性传播等。 输入含HCV或HCV-RNA的[[血浆]]或[[血液制品]],一般经6-7周[[潜伏期]]例急性发病,[[临床表现]]全身[[无力]],胃[[纳差]],肝区不适,1/3病人有[[黄疸]],[[ALT]]升高,抗HCV抗体阳性。临床丙型肝炎病人50%可发展为[[慢性肝炎]],甚至部分病人会导致肝硬及[[肝细胞癌]]。其余约半数病人为[[自限性]],可自动[[康复]]。 丙型肝炎发病机理仍未十分清楚,当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞[[蛋白合成]],可造成肝细胞变性[[坏死]],表明HCV直接损害[[肝脏]],导致发病起一定作用。但多数学者认为[[细胞免疫]][[病理]]反应可能起重要作用,发现丙型肝炎与[[乙型肝炎]]一样,其组织[[浸润]]细胞以CD3+为主,[[细胞毒]]T细胞([[TC]])特异攻击HCV感染的[[靶细胞]],可引起肝细胞损伤。 临床观察资料表明,人感染HCV后所产生的[[保护性免疫]]力很差,能再感染不同,甚至部分病人会导致[[肝硬化]]及肝细胞癌。其余约半数病人为自限性,可自动康复。 丙型肝炎发病机理目前仍未十分清楚,当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成,可造成肝细胞变性坏死,表明HCV直接损害肝脏,导致发病起一定作用。但多数学认为细胞免疫病理反应可能起重要作用,发现丙型肝炎与乙型肝炎一样,其组织浸润细胞以CD3+为主,细胞毒T细胞(TC)特异攻击HCV感染的靶细胞,可引起肝细胞损伤。 临床观察资料表明,人感染HCV后所产生的保护性免疫力很差,能再感染不同株,甚至同株HCV。可能与HCV感染后[[病毒血症]]水平低及[[HDV]]基因级变异性有关。 == 三、[[微生物学]]诊断== 放射免疫诊断(RIA)或[[酶联免疫]]试验(ELISA)检测[[血清]]中抗HCV 1989年,Kuo等建立了抗-C-100放射免疫试验方法(RIA),随后Ortho公司又研制成功酶联免疫试验方法(ELISA)检测抗-C-100。这两种方法均用[[重组]]酵母表达的病毒[[抗原]](C-100-3,为NS4编码的蛋白,含363个氨基酸),经[[纯化]]后包被微量塑料板孔,然后加被检血清,该病毒抗原即与被检血清中抗-C-100结合,最后加[[同位素]]或[[酶标记]]的鼠抗人lgG[[单克隆抗体]],加[[底物]]显色判断结果。 用上述酶联免疫试验法(ELISA)检测抗-C-100有如下缺点:1. 抗-C-100出现较晚,约半数输血后丙型肝炎病人于输血后4~6个月抗—C-100首次阳转,因此,不宜作为急性丙型肝炎的常规[[实验室诊断]];2.抗-C-100不是[[中和抗体]],也不是lgM[[抗体]],而是lgG 抗体; 3.本法不够灵敏,少数丙型肝炎病人检测不到抗-C-100;4.有非特异性,一些自家免疫性[[慢性肝病]]患者可出现[[假阳性]],因此,抗HCV阳性需作重组[[免疫]]印迹试验(Recombinant Immune BlotAssay, RIBA, 或称 Western Blot)证实。 由于HCV[[核心抗体]]出现较早,因此,最近美国第二代酶联免疫试验法(ELISA)检测抗HCV。该[[试剂盒]]采用HCVC区编码蛋白C-22-3和非结构区NS3编码蛋白C-33-3和C-100-3包被载体。用本法检测抗HCV,其检出率可提高25~30%,且检出抗HDV的时间也可提早16~42天。 (二)HDV cDNA/[[聚合酶链反应]](HCV cDNA/Polymerase Chain Reaction,RTPCR)测定肝和血清中HCV RNA。 本法是将HDV RNA[[逆转录]]为HCV [[DNA]],选用高度保守的5′非编码区[[引物]][[扩增]]放大后作电泳观察结果。本法较灵敏。由于肝和血清中HCv RNA出现较抗-HCV为早,一些HCV感染者抗HCV尚未阳转时,其肝和血清中已可测到HDv RNA。HCV RNA阳性,说明病毒在体内复制;HCV RNA阴转,说明病毒被清除。因此,RT-PCR可作为丙型肝炎的早期诊断和献血员筛查的出现指标,也可作为丙型肝炎预后的一个指标。 (三)免疫组化法检测肝组织中HCV抗原 感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取lgG,用间接免疫荧光或间接免疫酶组化法检测肝内HCV抗原。 == 四、防治原则== 丙型肝炎的预防方法基本与乙型肝炎的相同。目前,我国预防丙型肝炎的重点应放在对献血员的管理,加强[[消毒]][[隔离]]制度,防止[[医源性传播]]。 国外报告,对献血员进行抗HCV筛查,可排除85%具有HCV[[传染性]]的献血员,从而明显降低输血后丙型肝炎的[[发病率]]。由于献血员抗HCV阳性率与ALT水平和抗-HBc是否阳性有关,ALT([[丙氨酸转移]]酶)异常和抗HBc阳性者抗HCV阳性率明显高于ALT正常和抗HBc阴性者(44%:0.5%),因此,在目前尚无条件进行抗HCV筛查的地区,可对献血员作ALT和抗HBc筛查。据报道,排除ALT异常的献血员后,输血后丙型肝炎发病率可下降47.4%;排除抗HBc阳性的献血员后,输血后丙型肝炎发病率下降33%;如上述两项指标异常的献血员均被排除,则输血后丙型肝炎发病率可下降61.2%。 最近,美国[[疾病控制]]中心报告,经[[皮肤感染]]丙型肝炎病人血液者,于暴露后立即注射免疫蛋白(0.06ml/kg)可能有预防作用。 本病的最终控制将取决于[[疫苗]]预防。HCV分子克隆的成功,为本病的疫苗预防提供了可能性,未来的[[丙型肝炎疫苗]]应包括各种不同重组的HCV毒株,或根据各地流行的HCV毒株来构建丙型肝炎疫苗。 干扰素治疗丙型肝炎,可缓解病情,防止约1/2急性丙型肝炎向慢性化发展,慢性丙型肝炎用IFN治疗后有效率为50%,但有半数复发,维持有效率为20-25%。 ==参看== *[[丙型肝炎病毒]] {{Hierarchy footer}} {{医学微生物学图书专题}}
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