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医学免疫学/B细胞的发育
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{{Hierarchy header}} 鸟类的[[法氏囊]]是B[[细胞分化]]的场所。哺乳类动物在[[胚胎]]早期,B细胞分化的最早部位是[[卵黄囊]],此后在脾和[[骨髓]],出生后则在骨髓内分化成熟。 B细胞分化过程可分为二个阶段,即[[抗原]]非依赖期和抗原依赖期。在抗原非依赖期,B细胞分化与[[抗原刺激]]无关,主要在中枢[[免疫器官]]内进行。而抗原依赖期是指成熟B[[细胞]]受抗原刺激后,可继续[[分化]]为合成和分泌[[抗体]]的[[浆细胞]]阶段,主要在周围免疫器官内进行。 '''(一)骨髓[[微环境]]''' 早期B细胞的[[增殖]]与分化,其发生是与骨髓造血微环境(hemopoietic inductive microenviroment,HIM)密切相关。HIM是由[[造血细胞]]以外的[[基质细胞]](stroma cell)及其分泌的[[细胞因子]]和细胞外[[基质]](extracellular matrix,ECM)组成。基质细胞可包括[[巨噬细胞]]、[[血管]]内皮细胞、[[纤维]][[母细胞]]、前[[脂肪细胞]]、脂肪细胞等。由[[间质细胞]]分泌的纤粘连[[蛋白]]、[[胶原蛋白]]及[[层粘连蛋白]]等形成细胞外基质,此外还可合成和分泌众多的细胞因子。HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化,通过[[粘附]][[分子]]可使造血细胞与间质细胞相互直接接触,有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出(表8-12,图8-5)。 表8-12 骨髓微环境与[[造血干细胞]]的相互作用 {| class="wikitable" |- | | 基质细胞 | | 相互作用的媒介分子<br /> 细胞外基质 | | 细胞因子 |- | | 纤维母细胞 | | 纤粘连蛋白 | | SCF |- | | 巨噬细胞 | | 层粘连蛋白 | | G-CSF |- | | [[内皮细胞]] | | 胶原蛋白等 | | M-CSF |- | | 前脂肪细胞 | | | | GM-CSF |- | | 脂肪细胞 | | | | IL-4 |- | | | | | | IL-6 |- | | | | | | IL-7 |- | | | | | | TGF-β |} {{图片|guyzmhxy.jpg|骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图}} 图8-5 骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图 '''(二)B细胞在骨髓内的发育''' B细胞与其它[[血细胞]]一样,也是由骨髓内多能干细胞分化而来。过去曾认为T和B细胞可能来自共同的[[淋巴样干细胞]],但迄今对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确,有待进一步研究。 已证明,B细胞在骨髓内的发育,可经过祖B细胞(pro-B)、前B细胞(pre-B)、不成熟B细胞(immatureB)及成熟B细胞(mature)几个阶段。成熟B细胞释放至周围淋巴组织,构成B[[细胞库]],在此阶段经抗原刺激后,可继续分化为合成和分汔抗体的浆细胞,即抗原依赖的分化阶段。 B细胞在骨髓内分化各阶段的主要变化为[[免疫球蛋白基因]]的重排和膜表面标志的表达。B细胞在发育分化过程中,同样也经历选择作用,以除去非功能性[[基因]]重排B细胞和自身反应性B细胞,形成周围成熟的B细胞库(表8-13,图8-13)。 表8-13 B细胞分化特征 {| class="wikitable" |- | | | | Pro-B | | Pre-B | | 不成熟B | | 成熟B | | PC |- | | 抗原依赖 | | - | | - | | + | | + | | - |- | | 基质细胞依赖([[配体]]?) | | + | | + | | - | | - | | - |- | | H链V基质重排 | | - | | DJ→VDJ | | VDJ | | VDJ | | - |- | | H链蛋白 | | μ- | | μ+ | | μ+ | | μ+δ+ | | + |- | | L链蛋白 | | k-λ- | | k-λ- | | K+或λ+ | | K+或λ+ | | + |- | | Vpre-B/γ5蛋白 | | + | | + | | ± | | + | | - |- | | SIgM | | - | | - | | + | | + | | - |- | | SIgD | | - | | - | | - | | + | | - |- | | thy-1 | | + | | - | | - | | - | | - |- | | B220 | | + | | + | | + | | + | | - |- | | Tdt | | + | | - | | - | | - | | - |- | | mb-1(CD79a) | | + | | + | | + | | + | | - |- | | B29(CD79b) | | - | | + | | + | | + | | - |- | | CD19 | | + | | + | | + | | + | | - |- | | CD21 | | - | | + | | + | | + | | - |- | | PCA-1 | | - | | - | | - | | - | | + |} {{图片|guyzm6kx.jpg|pre-B[[受体]](μ-SLC)与B[[细胞抗原受体]]机能}} 图8-6 pre-B受体(μ-SLC)与B细胞抗原受体机能 1.祖B细胞 这种发育早期的B细胞,发生在人胚胎约第9周开始,小鼠约第14天开始。尚未表达B[[细胞系]]的特异表面标志,也未发生lg基因重排,仍处于胚系基因(germline)阶段。但祖B细胞的晚期可出现B系特异标志,Thy-1+、Tdt+、B200+、mb-1+[[等分]]子。 2.前B细胞 是由祖B细胞分化而来,约占成人骨髓有核细胞的5%。前B细胞能检出的最早标志是lg[[重链]]基因重排,随后在[[胞浆]]中可检测出[[IgM]]的重链分子,即μ链。但无[[轻链]]基因重排,因此也无膜Ig表达。 {{图片|guyzmckb.jpg|B细胞分化膜式图}} 图8-7 B细胞分化膜式图 但近年在小鼠前B[[细胞株]]中,克隆出二个前B细胞特有的基因,并与Cγ与Vγ[[同源]],分别命名为λ5和Vpre-B基因,在人也证明前B细胞中存在此种基因。它们编码的蛋白Vpre-B和λ5可非共价结合,形成伪轻链(pseudo L chain,Фl)或替代轻链(surrogate L chain)。此伪L链可与μ链结合形成μ重链与伪L链[[复合体]],并表达于前B[[细胞膜]]上构成其受体,与信号[[传导]]有关,对前B细胞的进一步分化具有重要作用。 此阶段还表达MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞浆中的出现均早于μ链。前B细胞对抗原无应答能力,不表现[[免疫功能]]。 3.不成熟B细胞 此阶段发生L链基因重排,故可组成完整的IgM分子,并表达于膜表面(IgM),可称为Bμ细胞。此种细胞如与抗原结合,易使膜受体交联,产生负信号,使B细胞处于受抑状态,不能继续分化为成熟B细胞。这种作用可能是使自身反应B细胞克隆发生[[流产]],是形成B细胞[[自身耐受]]的机制之一。 不成熟B细胞开始丧失Tdt和CD10,但可表达CD22、CD21及FcR。同时CD19、CD20以及MHCⅡ[[类分子]]表达量增加。 4.成熟B细胞 随着B细胞的进一步分化,可发育为成熟B细胞,并离开骨髓进入周围免疫器官。此时膜表面可同时表达sIgM和sIgD,但其V区相同,而C区不同,故其识别抗原特异性是相同的。成熟B细胞可发生于一系列膜分子变化,可表达其它多种膜标志分子,如[[丝裂原]]受体、[[补体受体]]、Fc受体、细胞因子受体,[[病毒受体]]以及一些其它[[分化抗原]]等。 5.浆细胞(PC) 成熟B细胞可在周围淋巴器巴接受抗原刺激,在TH细胞及[[抗原呈递细胞]]的协助下,及其产生的细胞因子作用下可使B细胞[[活化]],增殖并分化为合成和分泌抗体的浆细胞。此阶段B细胞可逐渐丢失一些膜分子如CD19和CD22等。并可发生Ig的[[类别转换]],从产生IgM转换为产生Igg 、[[IgA]]或[[IgE]]的B细胞。 在此期分化过程中,有部分B细胞可恢复为小[[淋巴细胞]],并停止增殖和分化,SIgD可消失,且寿命长,可生存数月至数年。当再次与同抗原相接触时易于活化和分化,故称此种细胞记忆B细胞,与机体的[[再次免疫应答]]相关。 当成熟B细胞分化为浆细胞时,B[[细胞表面]]的部分标志消失,并出现一些新的浆细胞特有标志,如[[浆细胞抗原]]-1(PCA-1)等分子。一种浆细胞只能产生一种类别的Ig分子,并且丧失产生其它类别的能力。浆细胞寿命长较短,其生存期仅数日,随后即死亡。 <div> </div> {{Hierarchy footer}} {{医学免疫学图书专题}}
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