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医学免疫学/病理性自身免疫应答的诱因
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{{Hierarchy header}} == 一、[[自身抗原]]与[[佐剂]]的作用== '''(一)[[隐蔽抗原]]的释放''' 隐蔽抗原指体内某些与[[免疫系统]]在[[解剖]]位置上处于隔绝部位的[[抗原]]成分。按Burnet学说,由于这些抗原在[[胚胎]]期未曾与免疫系统发生过接触,故体内能与这些抗原起反应的[[免疫活性细胞]]未消失。在手术、外体或[[感染]]等性况下,隐蔽抗原释入血流或[[淋巴]]道与免疫系统接触,从而发生[[自身免疫]]。[[精子]]、眼[[晶状体]]、[[神经]][[髓鞘]][[磷脂]]碱性蛋白、某些器官、[[细胞]](如[[甲状腺]]、胃壁细胞等)特异的[[微粒体]]抗原属此类型。实验证明,将眼晶状体或精子抗原注入动物自身体内,可诱发[[自身抗体]]。人体[[输精管]]结扎可形成抗自身精子的[[抗体]]以及[[眼球损伤]]后则可发生[[交感性眼炎]]。 '''(二)经改变的自身抗原''' 一系列[[生物]]、[[物理]]、[[化学]]因子均可使自身抗原成分改变以致引起自身免疫反应。[[微生物]]感染机体,破坏组织、细胞造成自身组织抗原改变,使之成为非已的物质而产生自身抗体。例如[[肺炎支原体]]感染可改变[[红细胞]]表面的Ⅰ[[血型抗原]],产生抗红细胞的[[冷凝集素]]。又如在感染过程中,[[中性粒细胞]]吞噬[[细菌]]后释放出[[溶酶体]]酶,改变了自身[[IgG]]分子结构。这种变性的IgG可作为非已物质刺激机体产生抗IgG抗体,这种抗体主要是[[IgM]],即[[类风湿因子]]。类风湿因子。类风湿因子在少部分正常人(老年人)中以及在很多[[慢性病]]患者体内均可发现,如[[梅毒]]、[[瘤型麻风]]、[[结核]]、[[乙型肝炎]]以及一些[[寄生虫感染]]。此外,溶酶体酶也可改变自身[[细胞表面抗原]],使产生抗[[粒细胞]]抗体,引起[[粒细胞减少]]。 近年来人们注意到[[病毒感染]]与自身免疫的发生有密切关系,如[[风疹]]和[[乙型肝炎病毒]]感染后可发生[[血管炎]]和[[关节炎]];[[巨细胞病毒]]和[[EB病毒]]感染可引起Coombs试验阳性的[[溶血性贫血]];[[系统性红斑狼疮]](SLE)患者[[血清]]中可测出抗[[麻疹病毒]]、EB病毒等抗体。 在病毒感染如乙型肝炎病人中还常发现[[抗核抗体]]、抗[[线粒体]]、[[抗平滑肌]]抗全等多种自身抗体。现已知病毒感染[[宿主]]时,在[[病毒]]进入细胞复制繁殖的过程中,病毒抗原能整合到宿主[[细胞表面]],使宿主[[细胞膜]]抗原或[[组织相容性抗原]]、[[微丝]][[肌动蛋白]]等成分发生改变。 化学药物引起自身抗原的改变也并不少见。如长期服用α-[[甲基多巴]]的患者中有10%~15%Coomba试验阳性,约有1%可发生自身溶血性贫血。这种病人在红细胞成熟过程中受药物影响改变了[[红细胞膜]]上的Rh系统的e抗原,产生抗红细胞抗体。又如长期服用[[肼苯达嗪]]、[[普鲁卡因酰胺]]、[[异烟肼]]等药物可引起[[红斑狼疮]]样[[综合症]],常可测得抗核抗体。这些药物能与细胞内[[组蛋白]]或[[DNA]]结合,改变自身组织成分产生自身抗体。长期来观察到组织中损伤也可引起自身免疫反应,推测可能是由于组织抗原受到部分酶解,使天然[[分子]]中原处于隐匿部位的[[抗原决定簇]]暴露,被机体作为新抗株加以识别,这种看法有一定的实验根据,例如兔[[甲状腺球蛋白]]经[[胰酶]][[消化]]处理后可使兔产生[[免疫反应]],经[[白细胞]][[蛋白酶]]消化的兔的甲状腺球蛋白也能引起兔的[[甲状腺炎]]。 '''(三)交叉抗原''' 某些微生物的抗原与自身组织成分有[[共同抗原]]性。因此在感染这些微生物后,机体所产生的抗体或[[致敏淋巴细胞]]对有关的自身组织也可产生免疫反应。如A组[[溶血性]]链球菌某些型别的胞壁抗原和[[胞浆]]膜抗原与人肾[[基底膜]]及[[心瓣]]膜成分相同,也与人[[心肌]]、[[骨骼肌]]、[[小动脉]][[平滑肌]]相同,因此溶血性链球菌感染与[[风湿病]]和[[肾小球肾炎]]有密切关系(表16-1)。又如[[大肠杆菌]]O14与[[结肠]]粘膜有类似的[[抗原性]],它与[[溃疡性结肠炎]]的发生有关。 最近研究注意到[[热休克蛋白]](heat shock protein,HSP)或称[[应激]][[蛋白]](stress protein,SP)在诱导自身[[疫病]]发生中的作用。1926年Ritossa首先观察到正常[[果蝇]]暴露于高温后,其[[唾液腺]][[染色体]]蓬松隆起。12年后,Tissieres等证实果蝇染色体遇热后的上述变化是由染色体内[[基因]][[转录]]合成一种特定的[[蛋白质]]所致,遂提名为热休克蛋白。此后的研究发现,除温度外,各种应激因素,如感染、[[创伤]]、化学品等生物、理化因子、均可诱生这类[[蛋白合成]]增加,故又称应激蛋白。现知HSP存在于一切生物细胞,包括[[原核]]及[[真核细胞]]。按其[[分子量]]大小成分HSP90,HSP70,HDP60,小HSP四个家族,各含数个成员。HSP在进化上具有很大的保守性。因此其它[[物种]]来源的(各种[[病原体]])HSP与人类的HSP(或其它抗原)有很大的相似性,或称分子模拟(molecularmimicry)。目前认为,感染诱导[[自身免疫病]]的重要原因之一是与HSP的参加有关。 表16-1 与人体组织起[[交叉反应]]的[[链球菌抗原]] {| class="wikitable" |- | rowspan="2" | [[菌体抗原]] | colspan="3" | 细菌 | rowspan="2" | 人体组织抗原 |- | colspan="2" | 组别 | | 型别 |- | | [[细胞壁]]M蛋白 | | A | colspan="2" | 1,5,19,29 | | 心肌 |- | | 胞壁蛋白-脂肪- | | A | colspan="2" | | | 心肌 |- | | [[糖复合物]] | | G | colspan="2" | 除24型外 | | 骨格肌 |- | | 胞壁[[多糖]]体 | | A | colspan="2" | | | 心瓣膜[[粘蛋白]] |- | | [[胞膜]][[糖蛋白]] | | A | colspan="2" | | | [[肾小球]]基底膜 |- | | 细胞膜 | | A | colspan="2" | 12 | | 组织相容性抗原 |- | | | | | | | | | | |} 至今研究最多的为HSP60家族的作用,该家族成员包括分子量60KD上下的多个蛋白质。微生物的HSP65(HSP60家族)是优势蛋白,感染该微生物的人体中有40%T细胞应答是针对这一蛋白质的。该蛋白质有仅与人类HSP60相当,而且已经检出至于少与人类19个已知自身抗原的[[氨基酸]]序列有相似性,并与相应自身免疫的发生有关。仅举数例列表(16-2)。 表16-2 HSP60与人自身抗原相似性 {| class="wikitable" |- | | HSP60区域 | | 已知自身抗原 | | 自身抗原区域 | | 相似程度% | | 有关[[疾病]] |- | | 1~17 | | 髓[[过氧化物酶]] | | 594~610 | | 60 | | 肾小球肾炎 |- | | 7~21 | | [[细胞色素]]P450 | | 359~372 | | 64 | | [[慢性活动性肝炎]] |- | | 65~75 | | 甲状腺球蛋白 | | 393~403 | | 58 | | [[慢性甲状腺炎]] |- | | 86~100 | | [[肌凝蛋白]][[重链]] | | 516~530 | | 62 | | 柯萨基[[心肌炎]] |- | | 101~123 | | [[细胞角蛋白]] | | 83~105 | | 58 | | [[类风湿性关节炎]] |- | | 108~117 | | DNA-[[结合蛋白]] | | 73~82 | | 58 | | SLE |- | | 468~480 | | [[乙酰胆碱受体]] | | 133~145 | | 63 | | [[重症肌无力]] |} '''(四)非特异[[免疫细胞]][[刺激剂]]''' 上述自身抗原仅激活相应抗原特异的[[淋巴细胞]]克隆。而非[[特异免疫]]细胞刺激剂,如佐剂、T、B细胞多克隆[[激活剂]]和近年来发现的[[超抗原]],通过多克隆激活静止的自身反应性T、B细胞,促进自身免疫应答甚至自身免疫病的形成。福氏完全佐剂联合自身组织[[匀浆]]或已知[[纯化]]自身抗原被广泛用于诱发实验性自身免疫病的方法并获得满意结果。 == 二、机体因素== 内因包括机体内的各种重要条件因素,相同[[外因]]作用下,内因条件不同,后果也不同。 '''(一)[[遗传因素]]''' 临床上早就发现[[自身免疫性疾病]]的发生有家族史倾向。在动物实验研究中陆续发现了几种自身免疫病的品(NZB、NAB/NAWF1小鼠OS来亨鸡等)进一步提示[[遗传]]与自身免疫病的关系。70年代以来,对人[[白细胞抗原]](HLA)的研究有了很大的进展。发现HLA与某些疾病,特别是与某些自身免疫性疾病的发生密切相关。如患有[[强直性脊椎炎]]的病人中90%以上带有HLA-B27抗原。凡带有HLA-B8、DW3、DRW3[[单体型]]的人发生多种自身免疫病的危险性比带有其他型的人高得多。Addison病与B8、DR3有关,[[胰岛素依赖型糖尿病]](又称型或青年型[[糖尿病]])与B8、DR3、DDR4、DR3/4有关,[[类风湿关节炎]]与DR4有关。慢性甲状腺炎(Hashimoto病HLA-DR5有关。新近,人们对MHC与疾病关联的研究深入到了分子水平。糖尿病低抗者DQβ链第57位是[[天门冬]]酸,而[[易感者]]常出现[[丝氨酸]]、[[缬氨酸]]、[[丙氨酸]]。在NOD(nonobese diabetic)[[转基因小鼠]]中证实了上述结果。 利用小鼠胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)模型研究发现,疾病发生受[[多基因]]控制。基因之一是与H-2K端相连锁。第二个糖尿病[[基因座]]在第9对染色体位于Thy-1与MDD1基因标志之间。通过返交试验发现易感动物至少有3个隐性致糖尿病基因。 遗传易感倾向并非绝对,疾病的[[外显率]]也受环境因素影响。 '''(二)[[机体免疫系统]]功能失常''' 统计数字表明体液或[[细胞免疫]]缺陷者自身免疫病的发生率高于正常随机人群。先天性或后天获得性低丙[[球蛋白]][[血症]]者自身免疫病的发生率可高达14%,而正常人群(指无[[免疫缺陷]])中的发生率为0,001~0.01%。细胞免疫缺陷常同时伴有[[肿瘤]]与自身免疫的高发现象。 [[胸腺]]功能不全、慢性病毒感染、[[增生]]性变化等与自身免疫的发生有关。SLE患者血清[[中胸]]腺[[激素]]含量下降,[[胸腺萎缩]],试用[[胸腺素]]治疗曾观察到[[症状]]缓解。摘除胸腺对重症肌无力者有显著疗效。 '''(三)年龄、性别及[[内分泌]]的影响''' 临床观察老年人中自身抗体检出率增高,在60~70岁以上的老年人中有50%以上可以检出自身抗体。临床观察也发现自身免疫病多好发于妇女,据统计SLE患者,女性比男性多9倍以上。动物实验证实了[[性激素]]在自身免疫病发展中的作用。将雄性NZB小鼠进行阉割,可加速病变、病情加剧、寿命缩短。而雌性病鼠接受[[雄激素]]治疗则可延长寿命。 {{Hierarchy footer}} {{医学免疫学图书专题}}
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