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临床生物化学/肝昏迷的生化机制
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{{Hierarchy header}} [[肝昏迷]]又称[[肝性脑病]],是由严重的[[肝病]]所致的[[中枢神经系统]]功能紊乱,出现一系列精神[[症状]]直至进入[[昏迷]]。肝昏迷是[[肝功能不全]]的重危[[合并症]]。引起肝昏迷的[[代谢]]因素极为复杂。表10-16列举肝昏迷时[[血液]]成分的变化,可以看出肝昏迷时的[[代谢异常]]是多方面的。 目前认为[[氨基酸]]的[[代谢障碍]]可能是肝昏迷发生的生物化学基础。下面从[[氨中毒]]、假[[神经递质]]及氨基酸不平衡三方面来叙述肝昏迷的生物化学机制。 表10-16 肝昏迷时血液成分变化所反映的代谢异常 {| class="wikitable" | 代谢指标 | 变化 |- | ⒈ 含氮[[代谢物]] | |- | ⑴[[血氨]] | 增高 |- | ⑵血液酚,[[吲哚]] | 增高 |- | ⑶[[血浆]]氨基酸 | |- | [[芳香氨]]基酸 | 增加 |- | [[支链氨基酸]] | 减少 |- | ⑷[[血清]]胺类 | 增加 |- | ⑸[[核苷]]类 | 减少 |- | ⑹未结合[[胆红素]] | 增加 |- | ⑺[[粪卟啉]] | 增加 |- | ⒉[[糖代谢]] | |- | ⑴[[血糖]] | 减少 |- | ⑵[[丙酮]]酸,[[乳酸]] | 增加 |- | ⑶α-[[酮戊二酸]] | 增加 |- | ⒊脂代谢 | |- | ⑴血清[[游离脂肪酸]] | 增加 |- | ⑵血清短链脂肪酸 | 增加 |- | ⒋电解质及[[酸碱平衡]] | |- | ⑴血清[[Na]]<sup>+</sup> | 减低 |- | ⑵血清K<sup>+</sup> | 减低 |- | ⑶血清pH | 升高或减低 |} '''㈠氨中毒与肝昏迷''' 40多年前即发现肝昏迷与氨代谢有密切关系,其依据是:①多数肝昏迷病人血氨增高,病情好转时血氨降低;②[[慢性肝病]]病人摄入高蛋白膳食或含铵药物,常诱发肝昏迷;③肝昏迷病人[[脑电图]]变化与血氨平行;④对门腔静脉吻合犬给以高蛋白可引起血氨升高及昏迷症状;⑤给猴注射[[醋酸]]铵,其血氨达200-400μg/dl时,显示与人的肝昏迷相似的症状;⑥上述病人及实验动物经过降血氨[[疗法]]病情常可好转。上述事实都表明氨中毒与肝昏迷有着密切关系。 关于氨中毒的机制,据认为是由于肝功能不全情况下,血氨的来源增多或去路减少,引起血氨升高,脑组织对氨[[毒性]]极为敏感,因而出现脑功能障碍而导致昏迷。正常血氨来自肠菌产氨(每日约4g)、肾泌氨、[[肌肉]]组织产氨等,而解除氨毒性的机制主要靠肝内的[[尿素]]合成。由于肝严重病变导致肝功能不全,清除氨的能力大为降低,加之门腔静脉短路,使由肠管回血液的氨不经肝[[解毒]]而直接进入[[体循环]],造成[[高氨血症]]与肝昏迷。饮食[[蛋白]]过多、[[消化道出血]]、摄入铵盐、放[[腹水]]以及应用[[利尿剂]]等均可引起血氨的升高或氨毒性增加,从而能诱发肝昏迷。 氨对脑组织的毒性作用在于氨主要是干扰了脑的[[能量代谢]],使[[高能磷酸化合物]]([[ATP]]等)浓度降低。氨对脑[[细胞]]代谢的干扰有下述几方面:①氨能抑制[[丙酮酸脱氢酶]]的活性,影响[[乙酰辅酶]]A的生成,既干扰了[[三羧酸循环]]的起始步骤,又影响了神经递质[[乙酰胆碱]]的生成;②氨中毒时,脑内以形成[[谷氨酰胺]]的方式解毒,从而消耗了较多的NADH(α-酮戊二酸经还原性[[氨基化]]而生成[[谷氨酸]]),影响[[线粒体]][[氧化磷酸化]]的正常进行,妨碍ATP生成;③大量氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸,可使三羧酸循环中的α-酮戊二酸耗竭,妨碍了供能物质在脑细胞中能量的释放与转换。由于α-酮戊二酸及[[草酰乙酸]]难于通过[[血脑屏障]],脑内转氨[[酶活性]]低,难于使α-酮戊二酸等得到补充,因此氨中毒使脑细胞三羧酸循环发生障碍,ATP的生成减少;④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺时增加ATP消耗;⑤氨能激活[[神经细胞]]膜上的Na<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>-ATP酶,并和K<sup>+</sup>有竞争作用,影响离子分布和[[神经]]传导的正常进行。 应当指出,氨中毒现象并不能解释所有肝昏迷的发生,有些病例血氨并不高,降血氨疗法亦不一定有效,尚须探讨其他机制。 '''㈡假神经递质学说''' 在肠管内,一部分氨基酸经肠菌的[[氨基酸脱羧酶]]作用而形成胺类,如[[苯丙氨酸]]及[[酪氨酸]]脱羧形成苯乙胺及[[酪胺]],正常情况下可被肝内[[单胺氧化酶]]分解而清除。肝功能不全时,由于肝内单胺氧化酶活性降低或门体侧支循环的形成,于是芳香胺类直接经体循环入脑,经脑内非特异[[羟化酶]]作用,于是苯乙胺羟化而生成[[苯乙醇胺]],酪胺经羟化而生成鱆胺(β-[[羟酪胺]])由于苯乙醇胺及鱆胺与[[儿茶酚胺]][[递质]]([[多巴胺]]、[[去甲肾上腺素]])结构相似,又不能正常地传递冲动,故称假神经递质。 假神经递质被释放后引起[[神经系统]]某些部位(如[[脑干网状结构]]上行激动系统)功能发生障碍,使[[大脑]]发生深度抑制而昏迷。[[黑质]]、[[纹状体]]通路中的多巴胺被假递质取代后,使乙酰胆碱的作用占优势,因而出现扑翼样[[振颤]],当然,假递质学说也不能解释全部肝昏迷的发生机制(图10-3)。 ㈢氨基酸不平衡与肝昏迷 近20年来关于肝昏迷时氨基酸代谢异常的资料表明:在严重[[肝功能]]损伤和有门腔静脉短路的条件下,由于种种原因引起体内氨基酸代谢异常。最突出的表现是血中支链氨基酸([[缬氨酸]]、[[亮氨酸]]、[[异亮氨酸]])浓度明显降低,芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、[[色氨酸]])明显增高,从而引起脑功能障碍。 由于芳香族氨基酸主要在肝内分解,当肝功能不全时,芳香族氨基酸在肝内代谢发生障碍,因而在血中的浓度增高;支链氨基酸主要在肌肉组织中代谢,由于肝功能不全时[[胰岛素]]的[[灭活]]发生障碍,在高水平的胰岛素的作用下,支链氨基酸大量进入肌肉组织被分解,因此血浆中的支链氨基酸的浓度降低。 芳香族氨基酸进入脑组织,可引起假神经递质的产生增多,色氨酸可使5-[[羟色胺]]的生成增 {{图片|gopneheb.jpg|假递质学说}} 图10-3 假递质学说 多,后者为抑制性神经递质,使中枢进入抑制状态。而支链氨基酸的降低使得血脑屏障上芳香族氨基酸占了优势,缺少了竞争载体的对象,于是大量进入脑内,上述氨基酸代谢的不平衡引起严重的后果。上述三种学说可能解释不同情况下肝昏迷发病机制的主要方面。 肝昏迷(肝功能不全)的检验所见可有:①[[血清胆红素]]可呈显著的高值(能达40mg/dl),说明有胆汁[[排泄]]障碍;②[[血清白蛋白]]减低,表明其[[蛋白合成]]能力低;③[[低胆固醇血症]],亦是合成能力降低所致;④[[AST]]及[[ALP]]由高值转为低值,见于大量[[肝细胞]][[坏死]]的情况;⑤[[BUN]]呈低值,表示肝合成尿素功能低下;⑥血糖降低,由于[[肝糖原]]储备减少;⑦[[凝血酶原时间]]延长是由于肝中[[凝血酶原]]、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成减低;⑧[[血浆纤维蛋白原]]呈低值,在肝内合成减低;⑨血氨增高是尿素合成降低所致;⑩血液pH增高,PCO<sub>2</sub>降低([[呼吸性碱中毒]])是因[[脑水肿]]引起的[[换气过度]]所致。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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