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临床生物化学/缺血性冠状动脉疾病的酶学诊断
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{{Hierarchy header}} [[缺血]]性[[冠状动脉]][[疾病]]包括了[[心绞痛]]和急性心肌[[梗死]](AMI)等疾病,其中AMI是西方发达国家主要死因之一。近年来随经济发展人们生活水平提高,此病在我国[[发病率]]明显增加,早期诊断、适当治疗对于减低此病死亡率和[[合并症]]是极其重要的。 [[WHO]]在1997年提出诊断AMI三个面的依据:即第一,[[临床表现]]和[[症状]]主要为[[胸部]]剧烈疼痛;第二,[[心电图]]上特异改变,如出现Q波;第三,[[血清]]中有关酶浓度出现升高下降的动态过程。一般认为患者具有三大表现中任何两项都可诊断为AMI。目前一些AMI患者可以缺乏典型[[胸痛]]症状,临床上称为寂静型AMI(silentAMI),国外文献认为此种类型约占1/4AMI患者。此类患者多见于老年人,尤其是[[糖尿病]]患者。另外一些AMI患者心电图检查查不到AMI特有的Q波,[[病理]]检查时这些患者的[[坏死]]病变不累及或少累及[[心脏]]外层,临床上常称为内膜下或非穿壁性心梗。目前更多使用“无Q波心梗”术语取代上述名词,其发病率约占总AMI的1/3,这样血清中有关酶浓度的动态变化对AMI诊断具有了较特殊价值,是诊断和鉴别诊断AMI的重要依据。 {{图片|gopjoiy4.jpg|[[血清酶]]在单纯性AMI后的变化}} 图7-2 血清酶在单纯性AMI后的变化 图7-2 是AMI患者血清酶浓度的典型变化图: 从图7-2可以看到AMI时,任何酶变化都有一个延迟期,也就是说出现[[心肌梗死]]时虽然酶已释放到[[细胞]]外,但由于病变局部没有[[血液]]通过,释放的酶需经由系统缓慢进入血液,大约在4-8小时后,血清酶活性才开始超过参考范围的上限值。在常测酶中首先升高的是[[CK]]-MB,升高程度可高达参考值上限的10-25倍,由于[[骨骼肌]]中也含有少量CK-MB,但不超过5%,所以临床上更多地愿意用CK-KB占总CK的百分比(<6%)来诊断AMI。CK-MM或者说总CK变化类似CK-MB,但升高和恢复正常都略迟,常在AMI发病8-12小时后才开始升高,24-48小时达到峰值,总酶升高持续7天,[[LD]]<sub>1</sub>持续时间更长达10天,升高程度较低,一般为参考上限的3-4倍。由于[[心肌]]中的LD主要为LD<sub>1</sub>,因此在理论上LD<sub>1</sub>诊断特异性更高,但这二者的测定都受到[[溶血]]干扰,轻度溶血就有可能引起血清LD和LD<sub>1</sub>非病理性升高,临床上应用此酶必须注意此点。 在我国[[医院]]实验室,往往还将[[天冬氨酸]][[氨基转移酶]]([[AST]])和[[羟丁酸脱氢酶]](HBDH)和上述两种酶作为一组测定项目,用于论断AMI。但从图可以看出总AST测定对论断AMI毫无优点,当AST升高时几乎无一例外都伴有CK/或LD升高,如果考虑到AST还大量存在于其它器官,如肝、[[肌肉]]内,其测定特异性明显低于CK。 至于HBDH实际上并不存在此种酶,所测的仍是LD的活性,只在当以酮[[丁酸]]取代[[丙酮]]酸为[[底物]]测LD活性时,LD<sub>1</sub>比其它[[同工酶]]对酮丁酸有更大活性,所测结果更能反映出LD<sub>1</sub>的活性。随着有更好方法,如电泳法、[[免疫]]法和[[化学]]抑制法测LD同工酶,已无必要再测定此酶以诊断AMI。 随科学技术发展,人们对缺血性冠状动脉疾病的发病机制、分类和治疗有了进一步认识:冠状动脉粥样硬化开始于[[血管]]壁上出现富含[[胆固醇]]及其酯类的脂肪条纹,病变进一步增大成为粥样硬化斑(atheroma),斑块可以大部分阻塞血管[[内腔]],限制血流,劳累后由于心肌供氧不足,引起心区疼痛,而在休息后或者用[[血管扩张]]药后得到缓解,这就是典型的[[稳定型心绞痛]]症状。斑块的变化是多种多样的,斑块可[[钙化]]变得僵硬和易碎,部分斑块可能进入血流引起下面[[小血管]][[栓塞]],在[[动脉]]壁上由于斑块脱落形成[[溃疡]],[[血小板聚集]]在溃疡面,释放出强有力的[[血管收缩]]因子如TBX-2,有可能在血小板聚集基础上形成[[血栓]],阻塞血流,引起供血障碍,心肌组织病变乃至坏死,出现典型的AMI症状。 栓塞形成后,可能激活体内的[[溶栓]]系统活性,促使[[血栓溶解]],血液又重新灌注(reperfusion),但此过程往往已在梗死发生后较长时间后才发生,此时心肌组织已经坏死,如果溶栓出现在心梗发生后6小时内,病变心肌组织有可能不坏死,病变转逆。目前治疗AMI广泛在早期应用[[溶栓药]],如[[尿激酶]]、[[链激酶]]、组织型纤溶酶原[[激活剂]]等,防止心肌坏死形成[[瘢痕]]。这些新[[疗法]]的出现对实验室提出一些新的要求,如要求早期诊断AMI,用常规测酶方法常不易达到此要求,因为发病后4-6小时正相当这些酶的延迟期,CK同工酶亚型的发现为早期诊断AMI提供新的可能性。 80年代以来发现CK同工酶MM和MB虽然都各由[[基因位点]]控制形成组织型的CK-MM<sub>3</sub>和CK-MB<sub>2</sub>,但它们释放入体液后在体液中羧基[[肽酶]]作用下,分解M[[亚基]][[羧基端]]的[[赖氨酸]],改变了MM<sub>3</sub>和MB<sub>2</sub>的[[等电点]],可以进一步分为不同亚型(isoform),即CK-MM<sub>3</sub>可进一步变为电泳速度较快的MM<sub>2</sub>和MM<sub>1</sub>,CK-MB<sub>2</sub>变为MB<sub>1</sub>。正常血清中亚型含量分别为MM<sub>1</sub>>MM<sub>2</sub>>MM<sub>3</sub>,MB<sub>1</sub>>MB<sub>2</sub>,但当AMI时由于组织型MM<sub>3</sub>和MB<sub>2</sub>大量释放入血,MM<sub>3</sub>/MM<sub>1</sub>和MB<sub>2</sub>/MB<sub>1</sub>,比值超过1.0,此变化明显早于CK和CK-MB升高。MB<sub>2</sub>/MB<sub>1</sub>在AMI发病后1.5小时达到峰值,MM<sub>3</sub>/MM<sub>1</sub>则在3小时达到峰值,Wu在最近提出早期诊断首选的是CK亚型和[[肌红蛋白]],确诊Ami则仍以CK-MB以及最近提出的[[肌钙蛋白]](troponin)为佳,晚期则选用LD和肌钙蛋白。 另一较大进展是使用[[免疫学]]方法测CK-[[Mb]]的质量(μg/L),而不是用经典方法测CK-MB的活性浓度(U/L)。特别是使用抗CK-MB单克隆血清合并[[化学发光]]技术,不仅灵敏度很高,检出值为0.8μg/L,操作简单,时间短,特别适合于急症[[标本]]。在发达国家已逐步取代其方法成为测定MB的主要方法,临床上也常以CK-MB指数>6%来诊断AMI,指数按下式计算CK-MB(μg/L)/CK(U/L)。最近有人报告用酶联法测[[糖原]][[磷酸化酶]]BB同工酶的质量和CK、CK-MB、肌红蛋白以及肌钙蛋白,比其早期诊断AMI灵敏度高。 使用溶栓药后,需了解用药是否有效,即是否出现再灌注。冠状动脉[[血管造影]]是判断是否出现再灌注可靠的方法,但需一定设备,并且是一种损伤性检查,临床医师往往可以根据酶峰值出现时间提早来诊断,如栓塞溶解,出现再灌注,血液通过梗塞部分,可将释放到病变组织中的酶冲洗到血中,酶峰值出现变早。 从冠状动脉粥样硬化的病变和[[血栓形成]]、溶栓过程的动态变化,不难理解在典型的心绞痛和心肌梗死之间还存在着各种过渡的病变。例如在按WHOAMI诊断标准未能诊断AMI患者死亡时,可发现有小灶性坏死病变。 最近提出一个的分类,将此类伴有坏死病变的缺血性心脏疾病命名为IMD(ischemicmyocardialdamage)缺血性心肌损伤,包括两类疾病:一类是符合WHO诊断标准的AMI,另一类缺乏典型心电图和酶学变化,但灵敏的心肌损伤指标如肌损伤MMD(mi-normyocardialdamage)。 另一方面心绞痛发作可不仅限于劳累时,一部分患者在安静时也可以出现心绞痛,其中一部分还可以进一步发展为AMI和出现[[猝死]]。临床上将其分类为不稳定型心绞痛,目前认为TnT和CK-MB质量测定有助于临床判断这些患者的预后,一些临床医师主张对这些患者开展一些较积极的抗凝或溶栓治疗。 最近发现一些心肌[[蛋白]]可作为心肌损伤的较好指标,尤其是TnT和肌钙蛋白I(TnI)。肌钙蛋白是由三个[[亚单位]]组成(TnT,TnI和TnC),它们为心肌的调节单位,在控制心肌收缩中起着重要作用,心肌TnT和TnI的[[抗原性]]与骨骼肌有明显差异,可以得到特异性很高的单克隆血清。由于血清中浓度很低,TnT一般不超过0.1μg/L,[[心肌病]]变时可成百倍升高,由于[[分子量]]较小,升高出现时间都长。目前用TnT诊断AMI,判断不稳定型心绞痛患者预后的价值已为临床所公认,但也发现在[[肾透析]]患者血中可有不明原因TnT浓度升高。TnI临床价值仍在探索中,有望成为另一灵敏的心肌损伤指标。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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