非酮症高甘氨酸血症

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非酮症高甘氨酸血症(Nonketotic hyperglycinemia,NKH),也称作甘氨酸脑病(Glycine encephalopathy),非酮性甘氨酸血症,非酮症性甘氨酸血症,非酮症甘氨酸血症。是一种罕见的先天性遗传代谢性疾病,为常染色体隐性遗传。其病因是甘氨酸裂解系统缺陷,参与甘氨酸代谢的缺失。非酮性甘氨酸血症是苯丙酮尿症以外最常见的氨基酸代谢疾病。根据症状的程度和发病时间的不同,可以分为几种不同的类型。

血中甘氨酸水平异常增高可引起中枢神经系统毒性反应。导致血甘氨酸升高有两种情况,其一为伴有酮症酸中毒的高甘氨酸血症,可由丙酸和甲基丙二酸血症引起,属于有机酸血症;另一种为甘氨酸分解过程障碍,由于基因突变使酶缺陷所致,其生化改变仅有高甘氨酸血症,不出现酮症酸中毒,故称为非酮症高氨血症。要注意与酮症性高甘氨酸血症区分。

病因

甘氨酸的正常代谢是经分解反应产生二氧化碳甲烯四氢叶酸。本病由于甘氨酸裂解系统先天缺陷,使甘氨酸分解代谢受阻,甘氨酸大量蓄积在血液和脑脊液中,导致中枢神经系统功能损害,患儿出现脑病样症状。

甘氨酸代谢

甘氨酸是人体非必需氨基酸,在人体合成代谢过程中具有重要作用。甘氨酸在体内代谢主要是通过甘氨酸裂解系统(GCS)进行。GCS存在于胎盘线粒体膜上,由4个蛋白(P,H,T和L)组成。体内肝脏和脑组织中的GCS活性降低,从而引起甘氨酸蓄积而导致一系列毒性反应。

分类

新生儿型

本型为经典型,最为多见(84%)。通常表现为出生时正常的足月新生儿在生后不久(生后6h至8d)出现反应低下、嗜睡肌张力减低呕吐惊厥呃逆呼吸暂停等症状。症状在短期内进行性加重,多数患儿需要呼吸机支持。该型约30%患儿在新生儿期死亡,而大部分患儿在1岁内死亡,幸存者多存在严重脑发育障碍。

非典型性

包括在出生后6个月发病的婴儿型和在2-33岁始发病的晚发型,前者酷似新生儿型,但临床症状较轻,智能低下不如新生儿型显著;晚发型以进行性痉挛性瘫痪视神经萎缩为主,亦有出现轻度智能低下、癫痫舞蹈手足徐动症等。

暂时型

本型非常少见,其临床表现与新生儿型相似,但症状在发病2—8周后消失,血浆甘氨酸水平恢复正常,可能与少数新生儿肝脏和脑组织中的甘氨酸裂解酶系统(GCS)不成熟有关。[1]

遗传学

AMT(3p21.2-p21.1)、GLDC(9p22)和GCSH(16q23.2)基因突变引起非酮症高甘氨酸血症。[2][3]

基因 名称 百分比
GLDC 编码甘氨酸脱氢酶也被称为甘氨酸脱羧酶 约70-75%的非酮症高甘氨酸血症的病例为GLDC基因突变导致
GCST或AMT 编码氨甲基转移酶 约20%的非酮症高甘氨酸血症病例是由于AMT基因突变引起的
GCSH 编码甘氨酸裂解系统蛋白H 小于1%非酮症高甘氨酸血症病例是由于GCSH基因突变导致

诊断

诊断NKH除依据临床表现外还需要满足下列实验室指标:血和脑脊液甘氨酸增高,脑脊液血清甘氨酸比值>0.08 ,无酮症酸血症以及尿有机酸正常。进一步确诊需行肝脏穿刺检查GCS活性以明确何种蛋白缺陷或进行基因DNA检测。

需要指出的是不少疾病都可造成血液尿液中甘氨酸浓度增高,丙酸血症甲基丙二酸血症异戊酸血症B-酮硫解酶缺乏症等都会呈代谢性酮症和酸中毒表现,大量累积的有机酸可干扰肝脏的GCS,导致血内甘氨酸浓度增高,但其脑脊液中的甘氨酸水平正常,可与本病鉴别。D-甘油酸血症也可造成非酮症性高甘氨酸血症,且其血、尿和脑脊液中的甘氨酸均增高,根据其尿液中排出大量的D-甘油酸(1.5-2.5 g•d-1)可鉴别。服用丙戊酸时,会干扰肝脏GCS而导致血甘氨酸浓度增高,亦应注意鉴别。家族性亚氨基甘氨酸尿症和I、Ⅱ型高脯氨酸血症患儿尿液中甘氨酸排出量均增高,前者无临床症状,后者可出现癫痫智能低下。正常新生儿和早产儿由于肾脏转运甘氨酸能力尚未完善,也可出现一过性高甘氨酸尿症

迄今为止,NKH仍缺乏有效的治疗手段。由于甘氨酸是一种非必需氨基酸,所以饮食治疗并不能改善症状和预后。随着对该疾病的深入了解,越来越多的药物被尝试使用。苯甲酸钠可与甘氨酸结合形成马尿酸盐从尿中排泄,从而降低血甘氨酸水平。

NKH新生儿型预后差,产前诊断显得尤为重要。因GCS仅在肝、脑、肾和胎盘中表达,所以羊水穿刺细胞学检查无诊断价值。随着基因技术的发展,基因诊断成为NKH诊断和产前诊断的主要方法。[1]


参考资料

  1. 1.0 1.1 张蓉等. 中国循证儿科杂志[J],2009.4(2):153-155
  2. Glycine encephalopathy
  3. Glycine encephalopathy