药物导致的肺部疾病
药物在疾病的预防、治疗和诊断中起着极其重要的作用，但另一方面，它又可因其毒副作用导致机体各脏器的损害。虽然早在1880年William Osler就观察到过量的吗啡可导致急性肺水肿，但直到1972年Rosenow才对20种与肺损伤肯定有关的药物进行了系统的论述。此后有关药物与肺部疾病的报道越来越多，也越来越受到人们的重视。到目前为止已有100余种药物据报道可引起肺部病变。
药物对肺的不良反应系全身药物不良反应的一部分，其临床表现不一。有的呈急性发病，病情严重，有的则呈亚急性或慢性起病。有些药物所致病理生理变化为暂时的，可逆的，停药后即可消失，有的则可以造成肺组织的永久性损害，严重者甚至危及生命。这类由药物引起的肺病称为药源性肺病(drug-induced lung diseases，DILD)。
药物导致的肺部疾病的病因
(一)发病原因
药物所致肺病可从不同的角度出发进行多种不同的分类。根据临床、病理及X线表现，现将药物性肺病分类如下(表1)。由于同一种药物可引起几种不同的肺损害，因此药物性肺病所涉及的药物很多，本节仅能择要加以讨论。
1.肺间质改变
(1)肺间质纤维化：能引起肺间质纤维化的药物众多(表2)，其中最常见的为细胞毒性药物。自从1961年首例白消安引起肺纤维化报道以后，有关细胞毒药物引起肺毒性反应的报道逐渐增多。这些药物导致的肺弥漫性纤维化发生的危险因素与用药频度、用药总量、合并用药、合并放疗、高浓度氧疗、原有肺部疾病、肺功能状况、肝肾功能不全及老年均有一定关系。
(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP);能引起BOOP的常见药物见表3。
(3)脱屑性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎：到目前为止文献报道能导致脱屑性间质性肺炎的药物有白消安、干扰素α、柳氮磺胺吡啶、呋喃妥因等。能导致淋巴细胞性间质性肺炎的药物有卡托普利、苯妥英钠等。
(4)过敏性肺炎：有些药物如卡马西平、多西他赛(DoeetaXel)、金盐、MTX、呋喃妥因、丙卡巴肼等可引起过敏性肺炎。
(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多：许多药物可引起肺浸润伴肺嗜酸性粒细胞增多，β-内酰胺类、磺胺类、青霉素类、氟喹喏酮类、四环素类、大环内酯类抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、对氨基水杨酸、丙卡巴肼、异烟肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸钠、液状石蜡等。
(6)弥漫性肺钙化：到目前为止已有长期大剂量使用钙盐或维生素D导致肺部弥漫性钙化的报道。
2.肺水肿 能引起药物性肺水肿的药物很多，详见表4。
(1)支气管痉挛伴或不伴有喉头水肿：能引起支气管痉挛的药物见表5。药物引起支气管痉挛的机制目前仍不十分清楚，大概可概括为过敏反应、药理反应和直接刺激3方面。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通过过敏反应可引起支气管痉挛，而吸入色甘酸钠和多黏菌素B多为直接刺激引起。其他大多数药物如β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2以及阿司匹林等则通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩所致。至于某些抗肿瘤药物和抗生素为何能引起支气管痉挛，目前尚不清楚。
(2)咳嗽：能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、白介素-2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。其作用机制尚不清楚，可能与血管紧张素、慢反应物质、P物质及花生四烯酸等代谢有关。
4.胸膜病变 呋喃妥因、二甲麦角新碱、溴隐停、氯米芬、苯妥英钠、环磷酰胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、普萘洛尔以及能引起狼疮样综合征的胺碘酮、卡马西平、异烟肼、甲基多巴、肼苯达嗪、普鲁卡因胺和口服避孕药等均可引起不同程度的单侧或双侧非特异性的胸腔积液，有时可伴有肺实质浸润，抗凝药物华法林不适当使用可引起血性胸腔积液。另外一些抗肿瘤药物如博来霉素、BCNU及放射治疗可引起肺间质纤维化，而发生气胸。
5.肺出血 可由抗凝剂及其类似物长期和不当使用引起，如华法林、阿司匹林、纤维蛋白溶解剂、链激酶、尿激酶，也可由其他药物如碘油、丝裂霉素、卡马西平、环孢素、呋喃妥因、苯妥英钠等引起。此外青霉胺可通过Ⅲ型变态反应引起肺和肾脏的出血。
6.肺部机会性感染 化疗药物、皮质激素、抗生素的较长时间应用之后，可出现继发性肺部感染。
7.肺血管改变 有许多药物可引起肺血管的改变，如口服避孕药、环孢素、丝裂霉素、白介素-2、普萘洛尔可引起肺动脉高压;皮质激素、雌性激素、普鲁卡因酰氨等易引起肺栓塞疾病;博来霉素、BCNU、CCNU、口服避孕药及放射线可引起肺静脉的闭塞。许多药物可引起肺血管炎(表6)。
8.纵隔改变 苯妥英钠、卡马西平、米诺环素、阿司匹林等可引起单侧或双侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大。长期使用皮质激素可引起纵隔脂肪沉积，而导致纵隔增宽。干扰素α和干扰素β可引起类结节病样表现，而干扰素γ则可引起胸腺的增大。
9.神经肌肉病变 能引起肺泡低通气及呼吸衰竭的药物主要为麻醉剂、镇静剂、催眠剂和肌肉松弛剂。这一类的药物很多，在此不再一一赘述。
10.肺肉芽肿样反应 药物可作为异物刺激引起肺组织反应，也可作为有机物抗原引起机体过敏反应。如油剂吸入肺内可引起脂质性肺炎;液状石蜡吸入肺部，可发生局限性肉芽肿。支气管造影时，碘油有时也可引起肺部肉芽肿形成，甚至发展为肺间质纤维化。此外胺碘酮、博来霉素、卡马西平、苯妥英钠、长春碱、米诺霉素等还可引起肺部多发结节样改变。
11.红斑狼疮样改变 到目前为止约有40多种药物可引起红斑狼疮样改变(表7)，肺部狼疮样改变是全身系统性红斑狼疮的一部分。
12.其他 有些药物可以导致胸痛，如博来霉素、布美他尼、足叶乙甙、美沙拉嗪、甲氨蝶呤、甲基多巴、米诺霉素、尼麦角林(脑通)和呋喃妥因等;沙丁胺醇(舒喘灵)可引起代谢性酸中毒和呼吸困难。
(二)发病机制
有关药物性肺病的发病机制目前尚不十分清楚。其可能机制如下：①氧自由基损伤。②细胞毒药物对肺泡毛细血管内皮细胞的直接毒性作用。③磷脂类物质在细胞内沉积。④免疫系统介导的损伤。除此之外，肺脏不仅具有呼吸功能，还具有代谢功能，现已知肺脏参与了一些重要的血管活性物质如前列腺素，血管紧张素，5-羟色胺和缓激肽等的代谢。但有关肺脏是否参与药物的代谢目前尚不清楚。
氧自由基损伤被认为是一种重要的损伤途径之一。尤其在药物所致的急性肺损伤中，氧自由基损伤可能起着重要作用。以抗感染药物呋喃妥因为例，体外试验证明，呋喃妥因可以使肺内细胞产生过量的过氧化氢(H202)、氢氧离子(.OH)、超氧阴离子(O2-)、和单原子氧(1O2)，这些氧自由基可对重要细胞的功能产生损害，导致肺泡弥漫性损伤，肺泡上皮通透性增高，肺泡内有纤维素样渗出物、透明膜形成、出血、水肿，继之间质成纤维细胞增生，形成肺间质纤维化。化疗药物对肺的损伤主要是通过对肺的直接损伤，抗肿瘤药物博来霉素导致的肺间质纤维化是典型代表。虽然博来霉素导致肺间质纤维化的确切机制尚不清楚，但有证据表明，肺脏和皮肤上皮细胞中特异性灭活博来霉素的酶的含量较其他脏器的上皮细胞低，因此博来霉素易在肺脏和皮肤的上皮细胞中聚集，之后博来霉素通过核膜进入细胞核，造成DNA片段的损伤。博来霉素对肺的损伤具有剂量和年龄依赖性的特征。胺碘酮对肺的损伤主要是导致肺泡巨噬细胞和肺泡II型上皮细胞内磷脂沉积。目前已有20多种药物被确认可导致机体细胞，尤其是肺脏内细胞的磷脂沉积。据报道这些药物导致的磷脂沉积是由于细胞内磷脂分解代谢障碍所致，但此作用是可逆的，停药后磷脂代谢可恢复正常。药物通过免疫介导导致的机体损害如药物性系统性红斑狼疮(SLE)是药物性肺病另一种发病机制。目前已知至少有20种药物可引起SLE，归纳起来可分为2组，第一组可导致抗核抗体产生，但仅少数病人出现SLE症状;另一组虽然很少产生抗核抗体，但几乎都发生SLE。由于这些药物本身无免疫源作用，因此有学者认为这些药物进入体内后可能起到佐剂或免疫刺激物的作用，使机体产生自身抗体。
肺血管改变典型的病理改变为血管中心性炎症和坏死，可能系Ⅲ型或Ⅳ型变态反应所致。
博来霉素有4%～40%的病人发生肺部病变，其中有1%～7%的病人可发生死亡。其发病机制可能与博来霉素直接导致肺脏内细胞DNA断裂有关。其导致肺部病变发生率与博来霉素用药的累计剂量、年龄、吸入氧气浓度、放疗及与其他抗肿瘤药物联合应用有关。当总计量超过450U或年龄大于70岁时，博来霉素引起肺部病变的发生率就会明显增加。当同时吸入高浓度氧(>25%)时，病人很易在18～48h内发生ARDS。
丝裂霉素导致肺损伤的首例报道在1971年，其确切的发病机制目前尚不清楚。
甲氨蝶呤导致的肺损伤发病率在7%左右，其发病机制仍不明。甲氨蝶呤对肺的毒性与剂量无关，但与用药频率有关。有研究表明每天或每周1次给药肺毒性的发生率较每2到3周给药1次为高。
阿糖胞苷导致的肺损害与药物的总剂量和是否联合使用其他抗肿瘤药物有关。其发病率从5%～44%不等。
硫唑嘌呤导致肺损害的发病率较低，由于此药往往与其他能导致肺纤维化的药物共同使用，因此很难断定肺损害一定与硫唑嘌呤有关。但到目前为止至少有4篇共27例病人发生的间质性肺损害与硫唑嘌呤有关。
卡氮介其肺毒性发生率从1.5%～20%不等并且与药物剂量有关，文献报道当总剂量达到1500mg/m2时，肺毒性的发生率可达50%。
胺碘酮是一种抗心律失常药物，其导致肺毒性的发生率约5%，由此所致的死亡率10%～20%。胺碘酮导致肺损伤的机制目前尚不清楚，一方面，可能与胺碘酮导致细胞磷脂代谢障碍有关，另一方面，可能与胺碘酮引起机体发生细胞免疫反应有关。
药物导致的肺部疾病的症状
1.肺间质改变
(1)肺间质纤维化其临床表现与特发性肺间质纤维化非常相似。病人的主要症状是咳嗽和进行性呼吸困难。体格检查通常可闻及吸气末啰音，杵状指有时可以见到。
(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)与感染、结缔组织疾病和骨髓、器官移植等引起的BOOP相似，临床上有咳嗽、呼吸困难、低热及血沉增快等。体格检查通常可闻及吸气末啰音。
(3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的临床表现与特发性肺间质纤维化相似，诊断主要依靠病理检查。
(4)过敏性肺炎常亚急性起病(几天)，临床表现为咳嗽、发烧、呼吸困难，同时还伴有全身乏力、肌肉酸痛和关节疼痛等。约40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒细胞增多。
(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多本症临床特点为亚急性或逐渐起病，有气短、咳嗽、伴或不伴有发热及皮疹，周围血中嗜酸性粒细胞增多，肺泡中嗜酸性粒细胞及巨噬细胞浸润，其临床表现类似Loeffler综合征。
2.肺水肿 药物引起的肺水肿可发生在用药后数小时，主要临床表现为呼吸困难和低氧血症。
3.胸膜病变 可引起不同程度的单侧或双侧非特异性的胸腔积液，有时可伴有肺实质浸润，部分患者胸液中可出现抗核抗体阳性和(或)胸液中嗜酸性粒细胞增高，但胸腔积液的量一般为中等以下，通常在停药1～2周后，积液可逐渐吸收。抗凝药物华法林不适当使用可引起血性胸腔积液。另外一些抗肿瘤药物如博来霉素、BCNU及放射治疗可引起肺间质纤维化，而发生气胸。
4.肺出血 药物引起的肺出血常为弥漫性肺泡出血，此外青霉胺可通过Ⅲ型变态反应引起肺和肾脏的出血，类似于Goodpasture综合征表现。
5.肺血管改变 其临床表现可有发热、体重下降、关节疼痛、肌肉疼痛、甚至肺出血、胃肠道出血及肾功能衰竭等。
6.红斑狼疮样改变 有40%～80%的病例有肺部表现，包括胸膜炎、胸腔积液、肺不张和双肺弥漫性间质性肺炎。药物引起的狼疮综合征与系统性狼疮相似，有多关节疼痛、乏力、发热、皮肤和肺部病变等，但中枢神经和肾脏受累较为少见。
7.常见的致肺间质纤维化药物
(1)白消安(马利兰)是首选的抗骨髓增生药物，由于病情的需要，患者往往需要服用很长时间。虽然白消安的中毒剂量尚未确定，但其在体内的蓄积作用早被人们所注意。服用白消安的病人约有6%(2.5%～43%)可以出现不同程度的肺间质纤维化，但大多数患者无临床症状。患者起病较为隐匿，通常在治疗后几个月或几年后发生，平均3.5年(从8个月～10年)，但也有个别病例可在用药后6周发生。主要症状包括咳嗽、发热、乏力、体重下降和进行性呼吸困难。
(2)环磷酰胺引起的肺毒性起病通常也较为隐匿。主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热。从药物使用到发生肺毒性反应的时间差异很大，可从2周到13年，有的病人甚至在停药几个月后出现，但大部分病人在用药后不久发生。环磷酰胺引起的肺毒性无明显的剂量相关性。
其他烷化剂抗肿瘤药物如美法仑、苯丁酸氮介和异环磷酰胺虽然也有导致肺间质纤维化的报道，但总的发病率相对较少。其临床表现和病理变化与其他烷化剂抗肿瘤药物相似。
(3)博来霉素可引起许多改变，不仅包括肺间质纤维化还有过敏性肺炎和闭塞性肺炎伴机化性肺炎(BOOP)等，博来霉素引起的BOOP与其他类型的BOOP不同，它往往呈结节样改变而类似转移性肺癌。
(4)丝裂霉素导致的肺损伤包括肺纤维化、急性间质性肺炎、支气管痉挛等，有报道丝裂霉素可引起微血管溶血性贫血综合征从而导致急性肾功能衰竭、ARDS和肺泡出血。当丝裂霉素与长春碱类药物合用时肺损伤的发病率明显增加，可由单用丝裂霉素的3%～8%上升至合用的39%左右。丝裂霉素导致的肺损伤通常发生在治疗后的2～12个月，其临床表现与其他细胞毒性药物引起的肺损伤相似。
(5)甲氨蝶呤临床常见症状有呼吸困难、发热、咳嗽、全身乏力和肌痛，这些症状通常在治疗后几周内发生。
(6)阿糖胞苷主要临床表现是急性肺水肿。Hupt等报道在一组42例接受阿糖胞苷治疗死亡的尸检结果显示，有28例无其他原因的肺水肿，考虑可能与阿糖胞苷有关。
(7)卡氮介导致的肺损害多在用药后6个月～3年内发生，其临床症状与博来霉素和CTX导致的肺损害相似，但有些病例可在化疗结束后数年发生，ODriscoll等对17例病人进行了长达17年的随访，结果有12个病人(71%)发生了上肺叶的纤维化。其他亚硝脲类药物，包括洛莫司汀(CCNU)和甲基CCNU导致的肺毒性，文献也有报道。
(8)胺碘酮引起的肺损害的临床表现多种多样，从肺浸润、过敏性肺炎到肺纤维化均可见到，临床表现可以呈急性或慢性经过。慢性起病较为多见，约占2/3，表现为逐渐发生的咳嗽、呼吸困难和体重下降。另有约1/3的病人可表现为急性起病，主要症状有发热、胸痛、呼吸困难。其临床表现与肺部感染很相似。此外胺碘酮还可引起非心源性肺水肿。
药源性肺病的诊断比较困难，原因是其肺部改变为非特异性，又缺少特异性检查手段，有些辅助检查如免疫学检查、组织学检查和肺功能检查虽可有一定帮助，但无特异性，另外由于受到病人和医院条件的限制，并非所有病人都能进行上述检查。诊断最重要的是要有对药源性肺病的警惕性和可靠详细的用药史，因此临床医师应对各种药物的药理作用，适应证，剂量，给药途径和副作用等有所了解。若在用药过程中，一旦发现不良反应，应结合临床经过，作全面深入的分析，排除肺部其他疾病，作出正确的诊断。可疑病例及时停药后症状消失有助于诊断，但晚期病例的组织学变化常呈不可逆性，故停药后症状持续并不能排除药源性肺病的可能。
药物导致的肺部疾病的诊断
药物导致的肺部疾病的检查化验
红斑狼疮样改变绝大多数患者抗核抗体为阳性。但抗dsDNA阴性。血清补体测定可以正常也可以不正常。Coombs实验约1/3阳性。甲氨蝶呤有约17%和40%的病人可分别有皮疹和外周血嗜酸性粒细胞增高。胺碘酮约1/3的病人可表现为急性起病，化验检查可有白细胞增高和血沉增快，但血嗜酸性粒细胞增多并不多见。
1.肺间质改变
(1)肺间质纤维化胸部X线检查：可发现双下肺网状及结节状密度增高阴影，病变严重时可累及双侧全肺，少数病例胸部平片可以正常。肺功能检查可呈不同程度的限制性通气功能障碍和弥散功能降低。肺组织病理检查可见非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、肺泡炎或肺间质炎症以及不同程度的肺间质纤维化。
(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)胸部X线检查可发现双肺多发性斑片状浸润影。肺功能检查即可呈限制性通气功能障碍也可呈阻塞性通气功能障碍。皮质激素治疗反应良好。
(3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的诊断主要依靠病理检查。
(4)过敏性肺炎胸部X线可见腺泡结节样浸润且病变多位于双肺外周。肺功能检测呈不同程度的限制性通气功能障碍和低氧血症。肺活检可见肺泡腔内有多形核白细胞或嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。肺间质纤维化则较为少见。
(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多胸部X线片表现为斑片状肺浸润，常呈游走性。
2.肺水肿 胸部X线呈弥漫性腺泡结节样浸润性改变而心脏大小形态正常。肺活检可见肺水肿但很少有炎症反应。
药物导致的肺部疾病的鉴别诊断
应与肺炎、急性心源性肺水肿、肺部肿瘤、特发性肺间质纤维化相鉴别。
药物导致的肺部疾病的并发症
药物性肺病常出现哮喘、呼吸衰竭、急性肺水肿、ARDS、咯血等。
药物导致的肺部疾病的预防和治疗方法
(一)治疗
可靠的也是最重要的治疗手段是停药，早期的药源性肺病大多数可以在停药后症状减轻，经一定时间后可以痊愈。有些药物性肺病患者对肾上腺皮质激素治疗有效，有些症状，如哮喘、呼吸衰竭、急性肺水肿、咯血、肺动脉高压等，应及时采取相应的治疗措施，避免症状进一步加重。闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)皮质激素治疗反应良好。红斑狼疮样改变停药后上述症状可以逐渐消退，激素治疗有效。甲氨蝶呤导致的肺损伤治疗主要是使用皮质激素。
(二)预后
药物性肺水肿的预后一般较好，停药及对症治疗后症状可逐渐缓解。肺浸
润伴嗜酸性粒细胞增多停药后症状可以缓解，激素治疗可以促进吸收。常见的致
肺间质纤维化药物白消安(马利兰)引起的肺毒性反应，预后较差。总的病死率在50%～80%。皮质激素治疗的疗效差异很大，有的病人有效，有的病人无效。
环磷酰胺引起的肺毒性预后较差，死亡率约在50%左右。由甲氨蝶呤所致肺损伤的死亡率约10%。阿糖胞苷导致的肺水肿往往可在治疗后7～21天逐渐好转。阿糖胞苷导致的肺损害的死亡率约6%～13%。
药物导致的肺部疾病的护理
预防药源性肺病最重要的是提高对药物两重性的认识，对所有药物均应熟悉其药理作用，严格掌握用药的适应证、剂量和疗程，医生在临床工作中应经常保持对药物不良反应的警惕性，应经常分析病人所用药物对其正反两方面的作用，避免应用不必要的药物，特别对于体质过敏的患者要尽量简化用药种类和剂量，做到真正合理用药。
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