小儿韦格纳肉芽肿

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韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis,WG)是一种以上、下呼吸道坏死性、肉芽肿血管炎肾小球肾炎和其他器官的血管炎为主要特征的全身系统性疾病。病变累及小动脉静脉毛细血管。临床上常表现为鼻和鼻窦炎肺病变及进行性肾功能衰竭

1931年Klinger首先描述了此病。5年后,Wegner全面地描述了这一疾病,并将其与结节性多动脉炎区别开来。本病曾经被认为是结节性多动脉炎的变异型。

小儿韦格纳肉芽肿的病因

(一)发病原因

病因不清。推测与自身免疫和对不明抗原过敏反应有关。由于多数患者先有上呼吸道症状,继有肾小球肾炎,因此有人认为上呼吸道感染后被分离的缓缓蛋白可成为致敏原,导致机体产生变态反应而发生全病。

(二)发病机制

主要病理改变的特征是受累器官发生坏死肉芽肿,包括鼻腔和鼻窦黏膜、下呼吸道皮肤。肺部可出现肺部浸润肺出血。出现多种类型的血管炎,如节段性坏死性血管炎或肺毛细血管炎。病变侵犯小动脉小静脉、毛细血管及其周围组织。肾脏病理改变为局灶增殖性肾小球肾炎、坏死性新月体形成肾小球肾炎。

1. 本病虽然为多脏器受累,但多数最初为上呼吸道受累,如鼻炎鼻窦炎,继而出现肾小球肾炎等。这提示致病因子首先进入呼吸道,诱发炎症反应,逐渐扩大到其他组织出现血管炎。呼吸道上部或下部都可有坏死性肉芽肿性病变,小血管管壁纤维素化,全层有单核细胞上皮样细胞多核巨细胞浸润,病变严重时可侵犯骨质引起破坏,肺部病变可有空洞形成,肉芽肿也见于上颌骨筛骨眼眶等处。广泛的血管炎引起的梗死溃疡造成鞍状鼻畸形,眼球突出等。

2.肾脏病变呈坏死性肾小球肾炎的改变,以后进展为增殖性肾小球肾炎,早期肾小球血管丛纤维蛋白样变性和坏死,继以血管丛和包囊上皮增生并形成肉芽肿,晚期肾功能衰竭硬化性变化。

3.全身性灶性坏死性血管炎,主要侵犯小动脉,细动脉、小静脉、毛细血管及其周围组织,血管壁有多形核细胞浸润,纤维蛋白样变性,肌层及弹力纤维破坏,管腔中血栓形成,继以管壁坏死,造成出血和形成小动脉瘤。除肺、肾外、皮肤、心血管消化神经等系统均可受累。

本病的病理为血管炎和非感染性肉芽肿,对免疫抑制剂有效,患者有高丙种球蛋白血症循环免疫复合物,毛细血管壁有免疫球蛋白沉积,因此推测为自身免疫性疾病。由于目前已证实活动期患者存在抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),其中细胞质染色型ANCA(cytoplasmic ANCA,c-ANCA),即抗蛋白酶3(PR3)抗体对本病有高度特异性(90%~97%),与病情活动有关。疾病缓解后c-ANCA滴度下降或消失,复发时可再次出现。

研究表明Wegner肉芽肿可能是一种由T细胞介导的异常的超敏反应,涉及1种或多种不同的免疫病理过程。其发病机制主要包括:①免疫复合物介导的损伤;②抗内皮细胞抗体介导的损伤;③细胞介导的损伤;④抗溶酶体抗体介导的损伤。这4种机制在某种程度上都可能发生在Wegner肉芽肿中。

小儿韦格纳肉芽肿的症状

男女均可发生,男:女为3:2。本病的特征为鼻窦炎、肺部浸润肾脏病变三联征。患儿在患病初期常常出现一些非特异的全身症状,如发热乏力、体重下降、肌肉痛关节痛等。许多患儿还有一些季节性过敏现象。随后出现上呼吸道症状

呼吸道症状:以鼻症状最常见。90%病人有持续性慢性鼻炎副鼻窦炎,有鼻塞、鼻窦疼痛、流脓涕和鼻出血,可侵犯鼻中隔,甚至延至腭、舌、咽、喉等部,发生溃疡炎症蔓延严重者出现喉及气管阻塞,鼻及鼻咽部炎症,可引起耳咽管阻塞,发生中耳炎,听力障碍。向下呼吸道蔓延时,肺部受累出现咳嗽咯血等。

肺部受累:70%~80%患者出现肺部病变,有咳嗽、咯血、胸痛呼吸急促,偶有大咯血、气胸,并发大量胸腔积液以及肺不张者。约34%患者出现迁移性或多发性肺病变,X线检查可见中下肺野结节和浸润,有的呈空洞,有的直径大小可从几厘米到细小结节,数目可从1~2个到多发性。20%可见胸腔渗液,肺功检查示肺活量和弥散功能下降。

肾脏受累:70%~80% 患者在病程中出现不同程度的肾小球肾炎,常见的表现为血尿蛋白尿细胞管型,重者可因进行性肾病变导致肾衰竭临床表现急性肾功能衰竭少尿、血尿,常在十天内死亡,并伴有其他表现如高热白细胞增多血沉增快等。少数病人可因两侧输尿管壁受累,引起阻塞狭窄发生无尿

眼部病变:眼受累见于半数患者,眶部血管炎表现为结膜炎角膜溃疡巩膜炎葡萄膜炎视神经病变, 15%~20% 眼球突出

皮肤表现:半数病人有皮肤表现,多见于下肢,但上肢、躯干及面部亦可累及。皮肤病损有炎症和坏死性结节,暴发型紫癜坏疽紫癜病损和结节亦可进展为溃疡,其形成多继发于皮肤血管的坏死性血管炎,偶见指端雷诺现象。

神经系统表现:25%~50% 患者可出现神经系统损害,表现多神经炎,运动感觉神经障碍等。也可由鼻或鼻窦肉芽肿侵犯邻近神经组织造成上睑下垂眼肌麻痹:累及垂体后叶引起尿崩症等。少数为癫痛发作或精神异常。Drackman指出,本病引起的神经系表现可分三种:①肉芽肿侵犯脑神经,引起眼、耳症状和耳聋面神经麻痹等。②脑脊髓肉芽肿病变,可引起尿崩症。③由于神经营养血管发生坏死性血管炎引起外周神经炎,多数为单侧神经炎或对称性多神经病变。亦可发生脑血管栓塞脑出血

心血管表现:心脏病变表现为心包炎心肌炎冠状动脉炎二尖瓣受累、心肌肉芽肿,顽固性心律失常可为本病的致死原因。 血管炎是造成本病多系统损害的基础,病变波及鼻软骨,造成马鞍鼻,有表现为巩膜烟、皮疹皮肤溃疡、神经炎、关节痛、关节炎、甚至心肌缺血者,血C-ANCA阳性是一特征

其他系统表现:

关节疼痛约见于50%病人,且多在病程早期,消退后不遗留后遗症,部位多在腕、肘关节。但显著关节炎或滑囊炎并不多见,滑囊液检查亦无特殊。

可因咽鼓管阻塞中耳炎,可见陈性分泌物,神经性耳聋传导障碍;

发热和继发性感染常有,致病菌以金黄色葡萄状球菌多见。此外,如肠道膀胱齿龈乳房前列腺胰腺肾上腺、耳下腺、甲状腺亦可被累及。

消化系统受累者,表现为口腔,肠道粘膜发生大孝深浅不一的溃疡,出现腹痛腹泻便血等。

诊断:

根据临床上有严重的鼻窦炎和肺部X线照片提示有结节样阴影或尿检查有蛋白尿、血尿时,应高度怀疑本病。诊断依据上述表现外,还需依据c-ANCA阳性及鼻窦、肺和肾脏活检进一步证实。

一.常见的诊断标准:将本病的临床表现分为两类:

1.主要表现 ①肾脏损伤;②肌肉骨骼改变。

2.次要表现有10项 ①皮肤症状。②消化道症状。③周围神经病变。④中枢神经系统改变。⑤高血压。⑥心脏受累。⑦全身症状。⑧肺部受累。⑨急性期反应物阳性,如血沉加快,C反应蛋白增高。⑩乙型肝炎表面抗原阳性。

3.组织学改变有典型的动脉炎(伴有弹力纤维断裂的全层血管炎)或用血管造影术显示特征性动脉瘤

具有上述表现中5项,至少包括1项主要表现者可高度疑诊结节性多动脉炎;若同时有组织学方面改变的证据,即可确诊本病。对高度疑诊病例,尤其合并肾脏受累者在进行活体组织检查的同时,就应开始治疗。

二.1990年国风湿病协会确定的分类标准:

1、鼻或口腔炎症 痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻腔分泌物;

2、胸部影像学检查 胸片示结节、固定浸润灶或空洞;

3、尿沉渣异常 镜下血尿(红细胞>5/高倍视野)或出现红细胞管型;

4、病理 动脉壁或动脉及小动脉周围或外部区域示肉芽肿性炎症。

有以上两条或两条以上出现时,可诊断为Wegener肉芽肿,敏感性为88.2%,特异性为92%.

小儿韦格纳肉芽肿的诊断

小儿韦格纳肉芽肿的检查化验

一、实验室检查

可有贫血白细胞血小板增多血沉加快。C反应蛋白增高。尿常规检查可见蛋白尿血尿和红细胞管型。有肾功能衰竭者,血尿素氮肌酐增高。肌酐清除率、定性尿化学检查、尿中红细胞和管形的沉降试验可用于诊断和随访肾小球肾炎患者。

二、间接免疫荧光试验

是进行ANCA筛查的标准试验。核周边染色的ANCA多见于肾小球肾炎、各种形式的血管炎结缔组织病等,不具有对任何疾病的特异性。其他一系列检测ANCA和特殊抗体亚型的试验包括酶联免疫试验(ELISA)、放射免疫试验Western印迹试验及免疫沉淀法。在典型病例(上、下呼吸道肉芽肿血管炎伴肾小球肾炎)大约90%为 C-ANCA(胞浆抗中性粒细胞胞浆抗体)阳性,而缺乏肾病者其阳性率降至 70% ,病情缓解时 C-ANCA 滴度下降甚或转阴。其他血管炎及结缔组织病 c-ANCA 阳性率甚低,因此该抗体可作为本病诊断与治疗观察的重要参考指标。

三、组织病理

鼻窦及鼻病变组织活检示坏死性肉芽肿和 ( 或 ) 血管炎。血管炎类型可多 种多样,常呈节段性坏死性血管炎,病变累及小动脉、细动脉、小静脉毛细血管及其周围组织。肾活检示局灶性节段坏死性肾小球肾炎皮肤活检示白细胞破碎性血管炎。

四、.X线检查胸片

X线检查可见两肺多发性病变,中下肺野结节和非特异性间质浸润,有的呈空洞,孤立性肿块等,有的直径大小可从几厘米到细小结节,数目可从1~2个到多发性。类似肺炎结核肺癌等,可见胸腔渗液,支气管体层显相示气管支气管狭窄上呼吸道X线显示鼻窦粘膜增厚,鼻及鼻窦骨质破坏

小儿韦格纳肉芽肿的鉴别诊断

本病须与下面疾病相鉴别。

结节性多动脉炎:主要节段性地累及中小动脉呈炎性及坏死病变,无肉芽肿性损害,侵犯的组织器官多,临床表现多样,常有皮下结节高血压腹部症状,早期出现肾脏损害,而呼吸疲乏常不受累。

淋巴瘤样肉芽肿病:为系统性血管浸润性和血管中心性坏死性肉芽肿病上呼吸道常不受累,病变主要累及肺、皮肤神经及肾间质,以淋巴细胞浆细胞、组织细胞、异形淋巴细胞浸润,虽有肉芽肿性血管炎表现,但肉芽肿损害常不明显,血管炎表现也非典型白细胞破碎性或纤维蛋白样坏死型。

中线恶性网状细胞增多症:病变常局限于鼻腔、副鼻窦。腭及喉部,临床亦有鼻和面部破坏、皮下结节、发热全身衰竭表现。病理上以凝固性坏死为主,有多形性细胞浸润,亦可见异形淋巴细胞,不伴有血管炎及肉芽肿变。

肺出血肾炎综合征(Goodpasture syndrome):以肺出血肾小球肾炎为特征的Ⅱ行超敏反应性疾病,肾及肺活检免疫荧光抗体法可测得抗肾小基底膜抗体,并可测得循环抗GBM抗体,可与韦格内肉芽肿鉴别。

变应性肉芽肿病:临床上多有哮喘过敏史,累及上下呼吸道,如肺内浸润性病变,而肾脏受累相对较少。主要侵犯小动脉,细小动脉和静脉,可见坏死性肉芽肿,各种细胞浸润,尤以嗜酸性粒细胞为主等。显微镜多血管炎亦可ANCA阳性(多为P一ANCA),但是,变应性肉芽肿肺部症状较严重,常有多器官累及,病灶与外周血中嗜酸粒细胞增多血清IgE水平较高;显微镜下多血管炎较多系统受累,其肾炎很少有免疫复合物沉积,神经炎多见;

过敏性紫癜:过敏性紫癜是一种较常见的微血管变态反应出血性疾病。多累及皮肤、消化道肾脏关节,其血管炎多为IgA复合物沉积。

小儿韦格纳肉芽肿的并发症

可并发咯血肾功能不全,出现器质性脑综合征,有精神症状偏盲惊厥偏瘫等,有关节肿痛脾脏肿大。累及垂体后叶引起尿崩症眼眶炎症眼球突出是Wegener肉芽肿最常见的眼部表现。

病理表现有实质组织坏死、肉芽肿、多核巨细胞微脓肿血管炎等,曾有少数病例最后发展为恶性淋巴瘤

儿童的软骨结构更易受到损伤。儿童的鼻畸形发生率是成人的2倍,声门下狭窄是成人的5倍。

小儿韦格纳肉芽肿的预防和治疗方法

本病发生可能与药物过敏微小病毒感染等有关,应积极预防,尤其是呼吸系统疾病的防治,特别是儿童的鼻炎症状不要忽视。

本病发病率较低,属于非常见病,易误诊和漏诊。Wegener肉芽肿发病率为百万分到8.5。出现疑似肉芽肿症状要仔细排查。

小儿韦格纳肉芽肿的中医治疗

清热解毒活血化瘀气血虚弱血瘀阻络,宜益气养血祛邪通络,气滞血瘀行气活血通络。肝肾阴虚肝阳上亢,宜滋阳潜阳,活血化瘀。

小儿韦格纳肉芽肿的西医治疗

一、药物治疗

对轻型或局限型早期病例可单用糖皮质激素治疗,若疗效不佳应尽早使用环磷酰胺。对有肾受累或下呼吸道病变者,开始治疗即应联合应用糖皮质激素与环磷酰胺。

糖皮质激素:泼尼松(龙)每日~2mg/kg,至少用药4周,症状缓解后逐渐减量维持;强地松每日~2mg/kg,症状缓解后改为隔日早晨顿服方法维持;

肾上腺皮质激素口服,剂量为1mg/(kg.d),待病情得到控制,可逐渐减量维持。

如合并肾炎,或单纯激素治疗不敏感者,改用或加用免疫抑制剂。环磷酰胺 (CTX) :是治疗本病首选的免疫抑制剂,常用剂量为每日~2mg/kg ,口服或静脉注射

对免疫抑制剂治疗效果不佳者可试用环抱素、雷公藤总苷等。对危重症可用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,每日mg/kg,3~5天。同时加用环磷酰胺剂量为2mg/(kg.d)。如此治疗,待缓解1年后如无复发,可逐渐将环磷酰胺减量,如每2个月减25mg。环磷酰胺的疗程为28个月。由于长期用环磷酰胺副作用较大,也可应用甲氨蝶呤作为维持治疗。

二、对症治疗

1、有继发感染者则选用抗生素。据个别作者报告复方新诺明可使WG病情长期缓解,降低复发率。

2、血管炎损害严重者,可加用阿司匹林50mg,每日1次,双嘧达莫25mg,每日3次改善微循环

3、对于已发生肾功能衰竭者,疗效一般不满意,除应用强有力的联合治疗外,有报告采用血液透析肾移植而获得成功者。

预后

本病预后严重。仅有上呼吸道症状者可以长期存活,但常遗留破坏性创痕。本病早期诊断,合理治疗,使预后有了明显改善,80%患者存活时间已超过5年;未经治疗的患者,90%在两年内死于肾功能衰竭和呼吸衰竭。糖皮质激素和细胞毒药物能改善Wegner肉芽肿的预后,但同时也会引起严重的毒性免疫抑制性副作用。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率,提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。此病易复发,发生率可高达50%

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