小儿先天性红细胞生成异常性贫血
先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anaemia，CDA) 又称先天性红细胞生长不良性贫血，是一种少见的常染色体遗传性疾病，以贫血伴网织红细胞减少和红系无效造血为主要特征，患者常有肝、脾肿大，红细胞寿命缩短，黄疸和胆结石等。 CDA的特点是：①无效造血(红细胞与幼红细胞在骨髓内破坏);②骨髓中出现较多胞体较大的多核红细胞;③继发血色病(hemochromatosis)。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的病因
(一)发病原因
病因尚不明确，根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。
Ⅰ型：巨红细胞伴骨髓巨幼样改变和核间染色质桥。为常染色体隐性遗传.许多患者中CDAN1等位基因中仅一个被确认存在可检测的突变。在极少数病例中并未发现CDAN1突变,因此可能存在其他Ⅰ型CDA的致病基因。部分患者存在血缘关系，呈家族性发病。起病年龄从出生到成年，平均年龄10岁，男女比例1.1∶1。
Ⅱ型：正红细胞或巨红细胞伴骨髓双核红、多核红、核碎裂等，酸溶血试验阳性。为常染色体隐性遗传。Ⅱ型CDA可被视为一种分泌途径异常的疾病，进而导致了糖基化的异常。幼红细胞最终成熟释放缺陷是另一项重要的特色，其原因仍有待探索。其他COPⅡ组分亦有突变，但在红细胞系并未发现。部分患者有血缘关系，发病年龄从出生到成人，平均年龄14岁，男女比例为0.9∶1。
Ⅲ型：巨红细胞伴骨髓12个核以上的多核红(巨型有核红细胞)。常染色体显性遗传。相关基因定位于15q22-2549。亦有报道一些散发的病例被诊断为CDA-Ⅲ50。在缺乏遗传学资料时，很难评估这些散发病例同显性遗传型的相关性。主要来自大约16个家族。男女比例为0.8∶1。诊断时的平均年龄是24岁，从出生到老年均可发病。
20世纪70年代以来，又有人报道了界于Ⅰ、Ⅱ型之间的CDA，还有人报道了所谓CDA Ⅳ型，其主要特点是：骨髓形态类似于CDAⅡ型，但“i”抗原正常。
(二)发病机制
发病机制至今不清楚。体外研究提示：各型CDA的造血异常主要在红细胞系本身，造血微环境及粒系、巨核系细胞无明显异常;形态上正常或无明显异常的红细胞与形态上明显异常的红细胞均来自同一克隆;核碎裂、多核可能与核蛋白合成异常、核膜异常或缺乏、核孔增宽、胞质和核内物质分布紊乱有关。
病理改变：患者铁代谢加快，是正常人的10倍，骨髓中幼红细胞增生旺盛，致肠道对铁的吸收增加，运铁蛋白饱和度增高，而铁利用率下降，铁清除增加。骨髓中幼红细胞破坏增加，仅30%的红细胞能进入外周血。患者间接胆红素和乳酸脱氢酶增高，结合珠蛋白水平降低，转铁蛋白饱和度增加。红细胞寿命轻度缩短。部分患者HbA2增高，珠蛋白链合成不平衡，非-α/α链比例降低(0.5～0.7)。酸溶血试验阴性，红细胞i抗原效价正常。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的症状
临床表现：
发病年龄和贫血轻重差别极大，常在10岁以后才得到确诊。起病缓慢，多因贫血而就诊，并间断地出现黄疸和尿色的改变，肝、脾肿大，可见胆管梗阻现象。病程久的可继发含铁血黄素沉着症和血色病。运铁蛋白饱和度增高，59Fe利用率下降，清除增快。有些病人并有红细胞寿命缩短。成人患者中可见性腺发育障碍、甲状腺功能低下和非家族性糖尿病等表现，个别病人可继发肝硬化。
Ⅰ型CDA：可见于婴儿期、儿童期、青春期。
贫血：常为中度(血红蛋白大约9g/dL)且伴有大细胞性。
肝、脾肿大：脾脏随年龄增长而增大，肝大及胆石症为常见的继发表现。
黄疸：常为轻度，可能加重。
Ⅱ型CDA ：最常见，约占本症的60%，疾病在婴儿期、儿童期、青春期的表现不尽相同。又称为遗传性多核幼红细胞伴阳性酸溶血试验。
贫血：溶血性贫血伴骨髓红系扩增，通常为中度贫血(9-10g/L)，但是临床观察变异程度大，最严重的病例患者从出生起即需要输血。
肝、脾肿大：常见肝脾肿大以及胆石症。
黄疸：轻度，间歇性黄疸。
Ⅲ型CDA：最少见的一个类型。患者均无显著症状。
贫血：中～轻度正色素性贫血，一般病情稳定且预后良好。
查体可见黄疸，无肝、脾、淋巴结肿大。
诊断：
根据临床贫血表现，间断性黄疸和尿色的改变，肝、脾肿大，继发含铁血黄素沉着症和血色病和实验室检查确诊。
诊断依据
1.良性、正色素性、难治性单纯贫血伴持续或间断性黄疸。
2.网织红细胞不高。
3.骨髓红系明显增生，骨髓中出现较多胞体较大的多核红细胞，粒系、巨核系细胞正常。
4.可有地中海贫血样红细胞珠蛋白肽链的异常、HEMPAS抗原和i抗原的变化。
5.可有阳性家族史。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的诊断
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的检查化验
1.血象
(1)Ⅰ型：血常规检查示血红蛋白20～150g/L，平均90g/L，网织红细胞为1%～7%，72%的患者MCV增大。红细胞大小不均，可见各种异形红细胞、点彩红细胞，偶尔可见卡波环。白细胞和血小板正常。
(2)Ⅱ型(HEMPAS)：血常规检查示血红蛋白浓度差别很大，平均血红蛋白95g/L，范围30～150g/L，MCV正常，网织红细胞正常或轻度升高，平均4%。血涂片示红细胞明显大小不均，不同程度的色素不均，异形红细胞包括泪滴形红细胞、不规则皱缩细胞、核碎裂、点彩红细胞，偶见球形红细胞，有时可见有核红细胞。与CDAⅠ型比较，红细胞寿命明显缩短。血清胆红素和乳酸脱氢酶活性增高。
(3)Ⅲ型：血常规检查为轻至中度的巨细胞贫血，血红蛋白平均95g/L，范围40～140g/L。外周血涂片可见红细胞大小不均，异形红细胞、点彩红细胞和大红细胞易见。红细胞寿命轻度缩短。血清胆红素和乳酸脱氢酶增高，结合珠蛋白下降。网织红细胞计数正常或偏低，白细胞及血小板正常。
2.骨髓检查
Ⅰ型:大部分红细胞异常，双核，核间染色质桥连 核孔宽大，在电镜下 染色质呈海绵状，密度不均匀，胞核呈“干酪”样改变。含有各种细胞器的胞浆内突，无血清学异常，常染色体隐形 。
Ⅰ型:约半数红细胞脆性增高，红细胞形态不规则，嗜多色性，偶见有核红细胞。骨髓中幼红细胞增多，可见双核及多核幼红细胞。可见红细胞特征性改变，即红细胞“鬼影”;电镜下观察“鬼影”区域由双层膜组成。酸溶血试验阳性，在抗i和抗I血清中溶血增加。
Ⅲ型:巨大幼红细胞，直径大至50μm，可含有多达12个核，核内可见裂隙和大泡，胞浆内可见一些含铁线粒体、自噬液泡、以及髓鞘样结构。常伴有一系列异常的形态特色，最常见的为手、足诸骨受累，也可表现出体格矮小，眼距宽，小颌畸形等。
3.血清间接胆红素可增高：尿胆原增高。血清铁增高或正常，可见包涵小体，其他特异性溶血性贫血的病因学检查皆阴性。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的鉴别诊断
一 须与其他造血异常性贫血鉴别，如再生障碍性贫血、红白血病、骨髓硬化症和核蛋白合成障碍包括维生素B12或叶酸缺乏。
l. 再生障碍性贫血：临床上主要表现为全血细胞减少及其相关的贫血、出血、感染综合征。
2 . 纯红细胞再生障碍性贫血：溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞，可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少。
3. 巨幼细胞性贫血：是叶酸或维生素B12缺乏或其他原因引起细胞核DNA合成障碍所致的贫血。其特点是骨髓的“巨幼变”。巨幼细胞性贫血的病因巨幼细胞性贫血的病因主要是由于叶酸或维生素B12缺乏引起。
4. 地中海贫血：有家族史，血片可见大量靶形红细胞，血红蛋白A2增加，血清铁蛋白及骨髓可染铁增加。
二 Ⅱ型的血清酸溶血试验阳性，须与阵发性睡眠性血红蛋白尿鉴别。
阵发性睡眠性血红蛋白尿：本病出血和感染较少见，网织红细胞增高，骨髓幼红细胞增生，尿中含铁血黄素、糖水试验及Ham试验呈阳性反应，成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力低于正常。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的并发症
肝胆疾病：间断地出现黄疸，肝、脾肿大，可见胆管梗阻现象，可并发胆囊炎、胆结石、肝硬化;
内分泌功能紊乱：性腺发育障碍、甲状腺功能低下和非家族性糖尿病、身材矮小;
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的预防和治疗方法
孕期要注意各种不良因素的影响，做好相应的产检，有家族史的要进行遗传咨询。日常生活中要注意增减衣服，避免受凉。做好个人卫生。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力，防止感染。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血的西医治疗
(一)治疗
支持治疗 ：注意营养，及时添加辅食，加强护理，防止感染。
药物治疗：铁剂、叶酸、维生素B12及脾切除等对CDA均无明显疗效，输浓缩红细胞是惟一的纠正贫血疗法。多数病人不依赖输血也可维持健康水平。重症病人则需反复输血。
对于少数依赖输血而致含铁血黄素沉着的病人,目前采取放血和铁螯合剂治疗。输注去铁胺(去铁敏)50mg/(m2.d)，同时加维生素C 100mg，每天连续输注8～16h，可减轻或推迟发生含铁血黄素沉着症。当贫血能够代偿时，可予以规律性少量放血治疗以减少体内的铁。
做脾切可以减少输血次数，但需注意切脾后发生严重感染。合并胆结石的需做胆囊切除。禁忌服用铁剂。
1.CDAⅠ型 20%的患者需输血治疗。常用的补血治疗和皮质激素治疗无效，虽然脾大常见，部分患者进行了脾切除手术，但贫血的症状无改善。一些患者发生胆结石，需行胆囊切除术。由于肠道吸收铁增多，红系无效造血和轻微溶血引起的含铁血黄素沉着症是严重的远期并发症。已有同胞间成功骨髓移植的报道。
2.CDAⅡ型(HEMPAS) 贫血严重的患者需要输血治疗。70%的CDAⅡ型患者脾切除治疗有效，但脾切除术不能预防铁的进一步蓄积。由于输血和胃肠道吸收铁增加，甚至一些未输血的患者，也可出铁负荷过重。肝硬化和心脏并发症是主要的死亡原因。放血和去铁胺治疗有效。多数患者出现胆结石，部分需行胆囊切除术。
3.CDAⅢ型 CDAⅢ型患者很少需要输血或脾切除治疗。像其他类型的CDA一样，主要的合并症是血色病。部分患者可发生单克隆丙种球蛋白病、骨髓瘤、眼血管样条纹增多。
(二)预后
先天性红细胞生成异常性贫血预后好。
小儿先天性红细胞生成异常性贫血吃什么好？
改变不良的饮食习惯，尤其要做到不偏食不挑食和不长期素食。多吃绿色新鲜蔬菜、水果、花生仁、酵母、豆制品以及动物肝肾等。
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